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作 者：李金龙，张先林 作者单位：蚌埠医学院第一附属医院心血管内科 基金项目：安徽省高校自然科学研究重点项目（KJ2019A0401） 通信作者：张先林，E-mail：zxlmas@163.com 摘 要 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT-2）抑制剂是一种新型降糖药物，通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，导致尿糖增加、血糖水平下降。多项心血管结局试验已经证明，SGLT-2抑制剂对糖尿病及非糖尿病患者均有显著的心血管益处，尤其是可以明显降低心力衰竭（简称心衰）患者的心血管死亡或心衰住院风险，但其机制尚未完全阐明，可能与其对心脏负荷、心肌能量代谢、心室重塑及心肌纤维化的改善作用，以及保护肾脏和维持心脏离子稳态等作用有关。本文就SGLT-2抑制剂治疗心衰的潜在机制及临床研究进展进行综述。 心力衰竭（简称心衰）是一个全球性公共健康问题。据估计，全世界有6 430万人患有心衰；在发达国家，成年人口心衰的患病率达1%~2%。中国≥35岁人群中约有1 370万心衰患者，且从2000到2015年，中国心衰的总患病率升高了44%。中国住院心衰患者中射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）占43%，是最常见的类型。由此可见，心衰在中国已经成为一个严峻的公共卫生问题。常见的心衰治疗药物如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂等，均仅用于射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），而目前针对HFpEF的治疗策略有限。HFpEF的治疗重点是控制症状，而不是降低发病率或死亡率。然而，当前有多项临床研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2）抑制剂有望成为HFrEF和HFpEF的新型治疗药物。SGLT-2抑制剂的代表药物有达格列净、恩格列净、卡格列净、索格列净等，目前已有多项大型临床研究证明了这些药物在心衰治疗中有良好的应用价值。 2型糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，在临床上，糖尿病合并心衰颇为常见，中国住院心衰患者中合并糖尿病的占29.2%。相较于无糖尿病的心衰患者，合并糖尿病的心衰患者全因死亡率和心血管疾病死亡率更高。新型降糖药SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素途径，而是通过抑制近端肾小管SGLT-2受体，减少钠和葡萄糖的重吸收，引起糖尿、钠尿和渗透性利尿。2021年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心衰诊治指南推荐，HFrEF患者可以应用达格列净和恩格列净，以降低心衰住院和心血管死亡风险。下文就SGLT-2抑制剂治疗心衰的潜在机制及临床研究进展进行综述。 1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂保护心血管的可能机制 1.1 改善心脏负荷状况 SGLT-2主要位于近端肾小管前部，完成对90%的滤过葡萄糖的重吸收。研究表明，SGLT-2抑制剂可降低2型糖尿病及非糖尿病患者的肾脏最大葡萄糖转运能力和肾小管重吸收葡萄糖的阈值，导致糖尿、钠尿及渗透性利尿，有助于减少血浆容量，从而降低心室前负荷。间质内液体潴留和心输出量减少引起动脉充盈不足，是心衰的重要特征；而常规利尿剂治疗会引起血容量减少，反而可能加重这种情况。由于SGLT-2抑制剂具有渗透性利尿的特殊机制，因此无电解质水清除率更高，导致间质液体清除率较血容量更高，对血容量、动脉充盈及器官灌注的影响较常规利尿剂更小。HALLOW等通过构建数学模型，分析接受达格列净或利尿剂布美他尼治疗的健康受试者的血浆、尿样相关数据，预测出达格列净导致间质液容量的减少量是血容量减少量的两倍，而布美他尼导致间质液容量的减少量仅为血容量减少量的78%。GRIFFIN等研究显示，恩格列净可引起显著的尿钠排泄，使血容量减少，且未观察到偏离目标的电解质消耗、肾功能障碍和神经激素激活。除了容量调节外，SGLT-2抑制剂还通过降低血压、改善血管功能等途径改善心室负荷状况。恩格列净还能改善糖尿病患者的中心收缩压和脉压，降低心衰患者的肺动脉压。此外，SGLT-2抑制剂可通过激活电压依赖性钾（Kv）通道和蛋白激酶G引起血管扩张，且不依赖于其他K+通道、cAMP/PKA信号通路、Ca2+通道、细胞内Ca2+浓度等。 1.2 改善心肌能量代谢 有证据显示，SGLT-2抑制剂虽然有控制血糖的作用，但对2型糖尿病患者心血管并发症没有显著影响，由此便有研究者猜测SGLT-2抑制剂可能通过其他代谢途径发挥作用。SGLT-2抑制剂引起的尿糖降低了2型糖尿病患者的血糖和胰岛素水平，提高了胰高血糖素水平，促使代谢底物由糖类转变为脂质，从而提高了酮体水平。与葡萄糖或游离脂肪酸相比，酮体氧化产生三磷酸腺苷的效率更高，而SGLT-2抑制剂引起的低水平高酮血症，使β羟丁酸被心脏自由摄取并优先氧化。此外，SGLT-2抑制剂还能促进心肌氧释放，从而改善心肌能量代谢。 1.3 改善心室重构及心肌纤维化 心室重构和心肌纤维化是心衰的主要终末途径，多项研究提示SGLT-2抑制剂参与了心室重构。一项多中心、随机、双盲试验结果表明，相对于安慰剂组，恩格列净组中HFrEF和2型糖尿病或前驱糖尿病患者的左心室体积显著减小。有动物实验显示，恩格列净可改善高血压心衰大鼠模型的血流动力学和心脏纤维化。SGLT-2抑制剂改善心肌纤维化的机制目前尚未完全阐明。LEE等对心肌梗死大鼠的研究结果表明，SGLT-2抑制剂可激活活性氮氧化物介导的STAT3信号通路，增强M2巨噬细胞的活化，引起肌成纤维细胞浸润和胶原沉积减少，减轻心肌纤维化。KANG等在对人类心脏成纤维细胞的研究中发现，恩格列净可减弱转化生长因子β1诱导的成纤维细胞活性和细胞介导的细胞外基质重塑，从而发挥抗心肌纤维化的作用。 1.4 改善心肾效应 慢性肾脏疾病对心血管事件终点和心衰的预后具有极其重要的影响。除了血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的标准治疗外，心肾综合征的治疗长期以来一直缺乏可以改善慢性肾脏疾病和心血管疾病患者预后的其他替代疗法。而SGLT-2抑制剂有望填补这方面的空白。由于机体的自身调节作用，心衰患者的肾血流量显著下降，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的激活，使肾脏出球小动脉强烈收缩，肾小球滤过压显著升高。SGLT-2抑制剂通过促进钠排泄，使流经远曲小管致密斑的钠浓度升高，从而引起入球小动脉血管收缩，并抑制RAAS的激活，减轻肾小球高滤过损伤，恢复受损的肾小球反馈机制。大型临床试验DAPA-CKD结果显示，SGLT-2抑制剂达格列净能显著减少伴和不伴2型糖尿病的慢性肾脏病患者的肾衰竭风险，以及心血管死亡或心衰住院风险。对DAPA-CKD、DAPA-HF和EMPEROR-Reduced这三项大规模临床试验的回顾性分析显示，无论是否伴有糖尿病，SGLT-2抑制剂均可改善慢性肾病和心衰患者的肾脏及心血管结局。 1.5 改善心室舒张功能 心室舒张功能障碍是HFpEF的重要特点，越来越多的证据表明SGLT-2抑制剂可改善心衰患者的心室舒张功能。一项对184例2型糖尿病合并HFpEF患者进行的临床研究显示，应用SGLT-2抑制剂治疗12周后，经胸超声心动图检测发现患者的心室舒张功能得到改善。在对伴有左心室舒张功能不全的2型糖尿病患者进行的小型临床研究中，与安慰剂组相比，SGLT-2抑制剂组患者治疗24周后心室舒张功能显著改善。在HFpEF患者中，冠状动脉微血管内皮功能发生障碍，导致心肌一氧化氮（NO）生物利用度和蛋白激酶G（PKG）活性降低，从而造成左心室重构和功能障碍。KOLIJN等研究发现，在人和啮齿类动物的HFpEF心肌中，经恩格列净治疗后NO的生物利用度增加，导致cGMP水平升高和PKG活性增强，结果依赖于PKG的肌丝蛋白的磷酸化得以恢复，从而改善了患者的心室舒张功能。 1.6 改善心脏离子稳态 心肌细胞质钠离子及钙离子浓度的升高，以及线粒体钙离子浓度的降低，是心衰和心源性死亡的重要驱动因素。这是因为心衰患者心肌细胞内钠离子浓度的升高通过线粒体钠钙交换体促进线粒体内钙离子的排出，从而影响了机体的能量供需匹配机制，并破坏了机体线粒体抗氧化防御系统。BERTERO等提出，SGLT-2抑制剂可通过抑制肌膜钠氢交换来降低衰竭心肌细胞的胞内钠负荷。有研究表明，恩格列净可抑制人心肌细胞钠氢交换体（sodium/hydrogen exchanger，NHE）活性，降低细胞内钠离子浓度。但另一项研究显示，SGLT-2抑制剂不会抑制心脏NHE活性，治疗剂量甚至更大剂量的恩格列净对细胞内钠离子浓度均不会造成影响。由于上述关于SGLT-2抑制剂对心肌细胞离子稳态影响的研究结果不一致，因此SGLT-2抑制剂对NHE的作用还有待进一步研究。 2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病患者中的心血管结局研究 2015年发表的EMPA-REG OUTCOME研究是对7 020例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者进行的多中心、随机、双盲的心血管安全性研究。该研究将患者分为服用安慰剂组、服用10或25 mg恩格列净组，其主要复合终点包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致死性脑卒中；与安慰剂组相比，恩格列净组的主要复合终点事件发生率显著降低（HR=0.86，95%CI 0.74~0.99，P=0.04)，患者心衰住院和全因死亡风险亦明显降低。 2017年公布的Canvas研究是一项评估SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病患者心血管事件影响的大型临床试验。该研究纳入了10 142例有心血管高风险的2型糖尿病患者，结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组患者的主要复合终点事件发生率降低14%（HR=0.86，95%CI 0.75~0.97），心衰住院率降低33%（HR=0.67，95%CI 0.52~0.87）。 DECLARE-TIMI 58研究评估了达格列净对伴有心血管疾病的2型糖尿病患者心血管结局的影响，其结果显示，与安慰剂相比，达格列净降低了心血管死亡率及心衰患者住院率。另有研究显示，达格列净降低了HFrEF患者45%的心血管死亡风险和41%的全因死亡率，降低了心衰患者再入院风险。DECLARE-TIMI 58研究的一项亚组分析显示，达格列净使高危2型糖尿病患者的房颤或心房扑动风险下降了19%（HR=0.81，95%CI 0.68~0.95，P=0.009）。 VERTIS CV研究显示，埃格列净用于2型糖尿病伴心血管疾病患者的治疗可使心衰住院风险显著降低（HR=0.70，95%CI 0.56~0.87）。 3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心衰疗效的临床研究 DEFINE-HF研究评估了达格列净对伴和不伴2型糖尿病HFrEF患者的疗效，这项试验纳入263例受试者，随机接受达格列净或安慰剂治疗，12周后，接受达格列净治疗的患者健康状况KCCQ-OS评分显著高于安慰剂组，且NT-proBNP有临床意义上改善者比例较安慰剂组更大，患者的健康状况得到了改善。DAPA-HF研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净给伴或不伴糖尿病HFrEF患者带来的心衰恶化或心血管疾病死亡风险更低；达格列净对于服用和未服用沙库巴曲缬沙坦的患者同样有效，联合使用这两种药物可能进一步降低HFrEF患者的发病率和死亡率；在HFrEF患者的常规治疗基础上联用达格列净，可降低严重室性心律失常、心脏骤停或猝死的发生风险。EMPEROR-Reduced研究是一项评估恩格列净在HFrEF患者中疗效和安全性的随机、双盲试验研究，其结果表明，接受心血管治疗指南心衰推荐治疗（包括利尿剂、RAAS抑制剂、脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂，以及必要时使用心脏装置）的患者，无论其是否患有糖尿病，恩格列净组的心血管死亡或心衰住院风险均低于安慰剂组。 到目前为止，还没有找到可降低HFpEF患者发病率和死亡率的确切有效的治疗方法，但当前的临床研究提示SGLT-2抑制剂有可能成为HFpEF患者的新型治疗药物。SOLOIST-WHF研究表明，与安慰剂相比，索格列净使糖尿病合并心衰患者的心血管死亡、因心衰住院和因心衰紧急就诊风险明显下降；亚组分析结果显示，索格列净能降低HFrEF患者和HFpEF患者的主要不良心脏事件发生风险（LVEF<50%组HR=0.72，95%CI 0.56~0.94；LVEF≥50%组HR=0.48，95%CI 0.27~0.86）。最近公布结果的EMPEROR-Preserved研究是一项评估恩格列净在HFpEF患者中的疗效和安全性的随机、双盲试验，共纳入5 988例受试者；研究结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净可降低伴或不伴糖尿病HFpEF患者的心血管死亡或因心衰住院的综合风险（HR=0.79，95%CI 0.69~0.90，P<0.001）；恩格列净组患者KCCQ-CSS评分显著改善（分别在12、32和52周增加1.03、1.24和1.50，P<0.01）。PRESERVED-HF研究显示，达格列净可以改善HFpEF患者的健康状况和运动功能。该研究共纳入324例HFpEF患者，经过12周治疗后，达格列净组比安慰剂组的KCCQ-CS评分平均增加5.8分（95% CI 2.3~9.2，P=0.001），6 min步行试验平均增加20.1 m（95% CI 5.6~34.7，P=0.007）。但目前SGLT-2抑制剂对HFpEF患者治疗作用的临床证据仍不够充分。 值得一提的是，还有学者提出由于新型冠状病毒对心脏和肾脏的攻击与糖尿病有相似之处，因此SGLT-2抑制剂未来可能在新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）的临床处置中发挥积极作用。DARE-19研究是一项评估达格列净针对COVID-19患者呼吸衰竭的疗效和安全性的多中心、大型临床研究，其结果显示，服用达格列净的患者心血管和肾脏事件的发生风险低于安慰剂组，且患者对药物的耐受性良好。但由于缺乏更多可靠数据，SGLT-2抑制剂对COVID-19患者的疗效和安全性还有待进一步研究。 4 不良反应 一项荟萃分析显示，SGLT-2抑制剂会导致生殖器感染（RR=3.56，95% CI 2.84~4.46）、尿路感染（RR=1.06，95% CI 1.00~1.12）、糖尿病酮症酸中毒（RR=2.23，95% CI 1.36~3.63）和血容量不足（RR=1.14，95% CI 1.06~1.23）的发生风险增加。作为接受SGLT-2抑制剂治疗的糖尿病患者的严重不良事件，酮症酸中毒的机制可能是由于SGLT-2抑制剂引起机体血糖水平降低，导致机体代谢底物转变所致。一项多中心队列研究结果证明了SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒风险增加有关，且以卡格列净的不良反应最显著。SHI等研究表明，埃格列净和达格列净增加了2型糖尿病患者的恶性肿瘤风险，但SGLT-2抑制剂与2型糖尿病患者恶性肿瘤之间的关系目前尚不清楚。此外，美国食品药品监督管理局报道称，服用SGLT-2抑制剂后，少量病例出现生殖器及其周围区域严重感染，这种严重的罕见感染被称为“Fournier坏疽”。 5 小结 心衰是由心功能不全引起的一种临床综合征，有很高的死亡率和再住院率，严重威胁全球数千万人的生命健康，但目前缺乏能有效改善心衰患者预后、降低病死率的治疗手段，尤其是对HFpEF患者。多项大型临床研究表明，SGLT-2抑制剂对HFrEF患者(无论是否伴有糖尿病)有着明确的心血管益处，并且提示对HFpEF可能也有良好的治疗效果，有望成为首个改善其预后的治疗手段。随着对SGLT-2抑制剂研究的不断深入，其对心衰的作用机制和临床疗效将得到更进一步的阐明。 |
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