类风湿关节炎的人工智能：现状与未来展望

类风湿关节炎（RA）是第二大常见的自身免疫性疾病，截至2019年，全球估计患病人数接近2000万例。该病以四肢小关节开始的破坏性关节改变为特征，如不及时治疗可继续累及较大关节。目前，2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）分类系统是RA诊断和分类最常用的标准。RA的治疗旨在减轻炎症和关节破坏。初始治疗包括非甾体类抗炎药（NSAID）和皮质类固醇，随后是缓解病情的抗风湿药物（DMARD）。

图1.人工智能（AI）模型、CT计算机断层扫描、MRI磁共振成像、US超声的各种输入数据源

RA风险评估

目前，检测个体临床前RA最常用的方法是测量自身抗体，如抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）或类风湿因子（RF），这些抗体甚至可能在有症状疾病出现前数年出现。然而，它们的阳性预测值较差。O’Neil等设计了以血清蛋白质组为输入的回归模型，以确定确诊疾病者（即高危人群）一级亲属中最终有可能发生RA的患者（即进展者）。在ACPA阴性病例中， LASSO回归利用17种蛋白识别进展者，准确率为100%。

多项研究试图确定与RA发生风险相关的单核苷酸多态性（SNP）及其之间的上位关系。Kruppa等人使用随机丛林模型，确定了与RA密切相关的496个SNP组（AUC=0.89）。Negi及其同事还研究了单核苷酸多态性（SNP），发现4个SNP与疾病显著相关，最大和最小比值比（OR）分别为1.42和0.86。

RA早期诊断

RA的早期诊断至关重要，因为病程中的早期干预可阻碍关节的炎性破坏，并导致更好的结局。使用ML方法分析组学，即基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、糖组学或宏基因组，能够同时评估众多生物分子与RA的相关性。

1.利用组学数据诊断RA

几项研究开发了血清或血浆内多种编码或非编码核糖核酸（RNA）的组合，以使用ML方法建立准确的RA诊断。在最近的一项研究中，Liu及其同事评估了外周血细胞的基因表达谱，并确定了52个RA患者的差异表达基因。进一步的蛋白质-蛋白质分析确定了9个在RA发生中起关键作用的枢纽基因，即CFL1、COTL1、ACTG1、PFN1、LCP1、LCK、HLA-E、FYN和HLA-DRA。logistic回归和随机森林模型显示，在区分RA和健康样本方面，这9种信使RNA（mRNA）的AUC≥0.97。

使用代谢组学和糖组学的机器学习方法在RA诊断中也显示出有前景的结果。Ahmed及其同事通过研究血浆、血清和滑膜样本评估了关节受损蛋白质的诊断价值，包括氧化、硝化和糖化蛋白质以及循环中释放的氧化、硝化和糖化游离加合物。

此外，即使在RA患者中，ML算法也可以促进患者分层。Orange等人利用聚类算法鉴定出3种滑膜基因表达模式，包括白细胞广泛浸润的高炎症亚型、转化生长因子（TGF）-β、糖蛋白和神经元基因介导的通路富集指定的低炎症亚型和混合亚型。

2.影像学在RA诊断中的应用

影像学表现对RA的诊断和分期至关重要。基于机器学习的算法（监督和无监督）已被开发用于使用MRI图像检测和量化滑膜炎。在最近的一项研究中，Wu及其同事开发了一种基于DL的模型，通过对超声捕获的滑膜增殖进行分类来评估RA的严重程度。除了传统的影像学检查、CT、超声和MRI之外，分子成像在RA患者的诊断和管理中也发挥着关键作用。

3.临床和传感器数据诊断RA

目前已经开发了几种使用临床数据诊断RA的模型。Fukae等人将临床信息转换为二维阵列图像，并使用CNN（AlexNet）区分RA患者。传感器数据是丰富的疾病诊断和监测数据集，使用可穿戴设备、热成像传感器和图像传感器等技术采集。在最近的一项研究中，使用从电子图像传感器生成的淋巴细胞图像中提取的特征的ML算法对RA分类高度准确，准确率高达97.5%。

预测治疗应答

Omics是预测治疗反应的有价值的输入来源，由于遗传物质和疾病分子基础的不同，患者间差异很大。Artacho等人创建了一个随机森林模型，可以使用肠道微生物组数据识别MTX应答者，AUC为0.84。当仅考虑缓解可能性高（≥80%）或低（≤20%）的患者时，算法的AUC增加至0.94。与甲氨蝶呤（MTX）相比，利用组学数据似乎更有利于预测对二线或三线生物DMARD（bDMARD）的应答。例如，SVM算法使用基因组学数据识别对英夫利西单抗应答的患者，AUC为0.92。

成像数据也可用于预测治疗反应的模型。Kato等人开发了基于RA和脊柱关节炎患者超声图像上滑膜炎、腱鞘炎和附着点炎严重程度的评分系统，评估治疗应答情况。

监测病程和预测预后

测量疾病活动度对于选择最佳治疗计划、确定治疗缓解和预后至关重要。此外，早期预测疾病严重程度有助于及时给予最适合的药物。28个关节的疾病活动度评分（DAS28）是RA最常用的严重程度指标之一。类风湿性关节炎与广泛的合并症相关，尤其是心血管、动脉粥样硬化、肌肉骨骼和神经系统疾病。预防这些并发症需要及时识别有风险的患者。颈动脉超声是评估动脉粥样硬化斑块的一种非侵入性、高效的方式。ML和DL算法可通过分析这些图像增强RA患者的心血管风险分层。

肌肉骨骼并发症是RA患者的其他主要合并症之一。Hu等采用常规logistic回归、LASSO回归和随机森林方法确定RA患者骨丢失的危险因素。

药物研发

风湿病一般为慢性，需要长期治疗。因此，开发耐受性良好和有效的新型药物至关重要。许多制药项目由于靶点选择不正确而失败，这是假设驱动测试的必然结果。Zhao及其同事通过创建ML模型来解决这个问题，该模型通过检查正在接受一种已经被证明是有效的药物治疗的患者的表达谱来提出潜在的治疗方法，产生相似的表达谱的靶标。他们使用随机森林和梯度增强机器算法寻找RA候选靶标的结果显示与外部数据库列表潜力显著一致。

图2. 人工智能在加强RA诊断和管理中的作用

讨论

人工智能（AI）可以促进筛查、诊断、监测、风险评估、预后判断、达到最佳治疗效果和为类风湿关节炎患者从头发现药物，以及通过增强基础科学研究拓宽对疾病病理生理学的了解。将这些机器和（或）深度学习算法纳入现实世界环境将是AI医学进展的关键步骤。需要进行进一步的研究，以确保开发可靠和可推广的算法，同时仔细寻找任何潜在的偏倚或不当行为来源。

参考文献：

Momtazmanesh, S., Nowroozi, A. & Rezaei, N. Artificial Intelligence in Rheumatoid Arthritis: Current Status and Future Perspectives: A State-of-the-Art Review. Rheumatol Ther (2022). https:///10.1007/s40744-022-00475-4

来源：AIDD Pro