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文章来源：IVD从业者网 作者：锁炎
昨天，分子诊断圈子里面一个非常值得关注的事情，那就是BioFire的FilmArray ME（脑膜炎多联检）产品获得了国家药监局的创新通道审批，这是迄今为止NMPA审批通过的最多重的一款分子产品，还记得上一款是海尔施的呼吸道病毒13联检，当然FilmArray的产品看点那是满满当当的了，本文希望为大家解读以下几个方面的内容： （1）FilmArray ME的产品介绍 （2）FilmArray系统的技术特点 （3）脑膜炎/血流感染分子市场分析 （4）什么样的分子POCT产品才是刚需？ 大家如果对于BioFire、FilmArray还有梅里埃之间是什么关系感兴趣，可以百度一下，这里就不做过多赘述了，这次NMPA批准的是拜奥法尔诊断有限责任公司（BioFire Diagnostics，LLC）生产的“脑炎/脑膜炎多重病原体核酸联合检测试剂盒(封闭巢式多重PCR熔解曲线法)，也就是FilmArray的Meningitis/Encephalitis 脑膜炎 ME panel。搭配的机器就是下图右边的这款Filmarray2.0系统，是一款非常不错的分子POCT产品，机器是2016年拿到国家药监局的注册证（国械注进20163222753）的，但是在试剂的报证上面一直是命途多舛，与赛沛GeneXpert系统不同的是Filmarray系统做的产品都是10重以上的多联检，比如说呼吸道、肠道、血流、肺炎等按病种分类的多病原检测菜单，有兴趣的同学可以点这个链接进行了解。
这次获批的产品由FilmArray ME测试条、样本缓冲液、溶解液、一次性使用红色样本注射管和独立包装移液管组成，是一种一次性封闭检测试剂，用于体外定性检测具有脑膜炎及/或脑炎体征及/或症状的人群的脑脊液 (CSF)样本中的14 种细菌、病毒和隐形球菌的核酸。可在1小时左右获得检测结果。l Meningitis/Encephalitis 脑膜炎panel（标本类型：脑脊液CSF）仅使用0.2 mL的脑脊液（CSF），BioFire ME Panel即可在一小时内对14种与中枢神经系统（CNS）感染相关的最常见细菌，病毒和真菌病原体进行全面检测。具体菜单如下：（总体灵敏度为94.2％，特异性为99.8％）FilmArray采用的是封闭巢式多重PCR熔解曲线法，基于多重巢式 PCR 扩增和熔解曲线分析技术，对经机械研磨破碎后的样本进行检测分析。如下图是操作流程和试剂卡的原理图：在仪器运行前，操作人员只需在测试条两端分别加入试剂缓冲液和样本混合液即可，如图样本会在图示核酸提取部分完成提取纯化，然后在进行第一阶段的PCR，初步扩增DNA片段，把原始底物放大，然后在第一轮PCR扩增产物的基础上，完成第二阶段巢式PCR扩增，最后利用熔解曲线进行分析数据，得出结论。这里注意FlimArray这里使用的是巢式PCR的设计，也就是用了两对PCR引物扩增完整的片段，第二对的靶标在第一对的扩增范围内，这样可以提高灵敏度和特异性。除了FlimArray用了巢式，赛沛的GeneXpert系统的Xpert MTB/RIF产品也用了巢式PCR技术，不过赛沛在设计第二对引物的时候用的不是一对，是两条不一样的引物，所以自己也叫自己半巢式PCR，有兴趣的IVD从业者可以去深入了解一下。
近几年脑膜炎的发病率逐年增高，脑膜炎的高发人群主要是婴幼儿，一般分为细菌性脑膜炎（25%）、结核性脑膜炎（25%），病毒性脑膜炎（35%）、隐球菌性脑膜炎（15%）。
数据1：据国家卫健委数据显示，2021年我国的流行性脑脊髓膜炎的报告例数是63例，死亡5例，而流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎（epidemic cerebrospinal meningitis），简称流脑。是由脑膜炎双球菌引起的化脓性脑膜炎。
数据2：据美国CDC的数据，亚洲人群的脑膜炎球菌性疾病发病率约为1-3/10万，全球细菌性脑膜炎的全球负担是61,4万/年，这是1995年的数据。
数据3：2006-2009年，中国疾病预防控制中心牵头对我国4省近2000万人的流行病学调查数据显示，人群总体发病率为（1.84~2.93）/100000，5岁以下儿童发病率为（6.95~22.30）/100000。如果要估算所有脑膜炎的发病人数，那我们需要取两个数据，第一个数据是数据3里面的发病率2.93/10万，另一个数据是文章一开头的细菌性脑膜炎占比25%。那我们就可以大致得到中国目前每年脑膜炎的发病人数约为 16 万人（推算数据未经验证，仅供参考），同时我们纳入脑膜炎患者的检测场景，一般是高度怀疑才进行病原学检测，设定50%的检出率，此时该市场的总容量为32万测试/年。如果我们再考虑上渗透率问题和结核性脑膜炎的市场缺失，单就脑炎/脑膜炎市场的测试数据会在15万测试/年左右，假设每个测试的收费为1500元，总市场体量为2.3亿RMB/年，还算一个非常不错的小而美的市场。对于FlimArray而言，目前市场上主要面临的竞争对手是测序公司和微生物快速培养两种。而FlimArray最大的优点在于出报告的时间和NMPA注册证，这两个大优势可以让这款产品未来具备较强的竞争力，甚至说可以作为ICU床旁的快检神器。在FlimArray的所有产品panel中，我是非常看好脑膜炎和血流感染这两款产品的，因为临床客户切实存在的检测时间需求没有被很好的满足，所以做成分子POCT和多联检之后是能够找到应用场景的，至于呼吸道、肠道、生殖道这种panel就仁者见仁智者见智吧。
目前我们国内比较缺乏这块的数据，我找了好久终于找到一篇文章，中国人民解放军总医院的梁志新教授等在Research Square预先发表了一篇题为The incidence rate, species distribution and dynamic trends of bloodstream infection in China, 2010-2019的文章。
文中数据显示，从2010年至2019年，在1,437,927名医院住院的成年患者中，总共有9381例血流感染（BSI），BSI的总发生率为6.50‰。 国家卫健委数据，2020年，全国公立医院入院人数14835万人，如果我们采用上文提到的6.50‰来作为系数，那住院人数中出现血流感染的人群约在96万人/年。由此可见血流感染的市场要比脑膜炎的市场更大。2015-2020年全国公立医院入院人数及占比
 FlimArray的血流感染检测panel能够一次性检测27种靶标，主要用阳性血培养物，相信很多朋友就会说为啥不能直接拿血液做，还要培养一下，这多麻烦，病人也等不及。这里有两个点，第一个是全血会影响PCR扩增，尤其是这种一体化的产品；第二个是血液当中的含菌量很低，直接做很少能做出来的，培养一下增个菌，能够大幅度提高检出率。l Blood Culture 血培养鉴定（样本类型：阳性血液培养）
BioFire FilmArray血液培养物鉴定（BCID）小组对24种革兰氏阳性，革兰氏阴性和酵母菌病原体以及3种与血流感染相关的抗生素抗性基因进行了全面测试。BioFire BCID Panel可检测并识别最常见的血液感染原因。具体菜单如下：（总体灵敏度为98％，特异性为99.9％）
划重点！前几天我们IVD从业者网内容统计了一下目前全国有多少企业在做分子POCT，最新的数据分享给大家，50多家，这还是在网上露过脸的，要是算上悄悄的搞研发的，可能还要再多个10来家。我们认为是两个方面，第一个是时间问题，第二个是场景问题，举个栗子，新冠核酸报告的时间不断的压缩到6个小时，实验室对于核酸快检的需求量就暴增，国家发文要求发热门诊要具备核酸检测能力，但是发热门诊没有PCR实验室那就只能是分子POCT上了，这就是需求决定选择。举新冠这个例子可能不够有代表性，我们再举一个例子，仔细研究过国际上做分子POCT比较成功的企业像赛沛、flimarray产品布局的朋友就会知道，他们的优势产品基本都是细菌类多一些。如果我们再放到国内的检验科分布情况去看，就会发现做细菌检测的实验室和做病毒的实验室还真不是一个，于是你就会发现PCR实验室大部情况都在做病毒类的项目，而像GeneXpert系统、FlimArray这些产品基本都放在微生物科，微生物科很少会有PCR的条件吧，所以只能上一体机了，这才是客户需求。也就是需要解决的客户应用场景的问题。如果我们再大胆一点，假设这个机器就跟心标、感染性标志物等POCT项目一样可以放到护士站和病房了，是不是就得解决生物安全污染的问题。但同时需要回答一个问题，为什么客户愿意接受你把这个机器放过去？而脑膜炎、血流感染等这些起病急、进程快的疾病，都来不及调整用药方案的感染就是POCT要去解决的问题，这关系到病人的死亡率。至于呼吸道、肠道、生殖道按照国内目前的流程来看，基本都还是先吃药的，然后回家看效果再来的，除非要住院！但先吃一顿药也没事，没有太大影响。但呼吸道领域有一个小方向我是看好的，那就是急性传染病或者重大传染病，是需要分子POCT做补充的，因为这种疾病的防控需要改变检测场景。以上仅代表锁炎个人的思考，希望对你有所启发，转载请在24h后，表明作者和出处。
本文参考资料：国家药监局通知、医业观察，图片自来网络，如有版权问题请联系删除。对了，如果想要学习更多的分子诊断的产品、政策、行业知识，可以扫码进我们的分子圈@IVD从业者知识星球，现在有接近700人了， 可以来和大家交个朋友。
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