遗传咨询第三期｜张硕博士：手把手教你看懂基因报告

高贵的鱼 2022-08-07 发布于湖北

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在第三期遗传咨询科普讲座中，我们荣幸地邀请到了复旦大学附属妇产科医院产前诊断中心/上海集爱遗传与不育诊疗中心的张硕博士、南京医科大学第一附属医院生殖医学中心的吴畏主任和山东省立医院的孙妍副主任。主讲人张硕博士就遗传基因报告有哪些类型、一般包括哪些内容、非专业人士如何初步看懂遗传基因报告三方面，手把手向大家传授了遗传基因报告的必修知识点。本文将带大家回顾12月3日晚20点直播讲座的精彩内容。

01遗传基因报告有哪些类型？

染色体核型分析报告，适应人群：

不孕不育、复发性流产、不良孕产史、各个年龄段的发育异常（胎儿期、新生儿期、儿童期、青少年期和成年期）和其他情况。

拷贝数变异（CNV）报告，适应人群：

智力低下儿童、发育迟缓儿童、精神异常儿童、超声异常的胎儿、先天性出生异常新生儿和其他情况。

基因检测报告，报告类型大致分为：

单个基因、基因包（具有关联性一组基因）、临床常见基因、全外显子、全基因组。

02遗传基因报告一般包括哪些内容？

基本病史信息：被检测人的基本信息，包括姓名、年龄、性别、门诊号、简单的病史、检测时期、检测样本的类型等，在拿到报告后需核对确认是否与被检测者的信息相吻合。
报告结果：最重要的一部分，显示结果正常或异常。
结果说明：对结论或结果的解释，可帮助非专业人士理解因何获得该结论或结果。
备注/声明：主要是对该基因检测做一些说明，比如检测范围、局限性等。

普通遗传基因报告通常包括以上四部分。作为非专业人士，主要关注报告的结果与结果说明两部分，而基本病史信息和备注/声明部分主要用以核对被检测人身份与基因检测的范围与局限。

03非专业人士如何初步看懂遗传基因报告？

以常见的全外显子检测报告为例。

正规的全外显子报告通常在报告结果的部分有4个表格和1个结论。

检测结论是检测结果中最核心的部分，是对总结下结论。
表一：可以解释患者表型的致病或疑似致病的变异，内容主要包括基因名称、染色体位置和基因变异信息、合子类型、疾病名称、遗传模式、变异来源、变异分类。

合子类型分为：

杂合：两个等位基因中存在一个变异（除了性染色体外，每人有两套染色体，一套来自于父亲的精子，另一套来自于母亲的卵子。若精子或卵子中存在一个变异，这样的组合就称为杂合）；
纯合：两个等位基因相同位置存在相同变异（若精子和卵子的基因在相同的位置各存在一个相同的变异，亦即存在两个突变，这样的组合就称为纯合）；
复合杂合：两个等位基因存在不同变异（若精子和卵子的同一个基因在不同的位置发生了变异，亦即在不同位置的两个突变所组成的等位基因，这样的组合就称为复合杂合）；
半合子：无等位基因，如X连锁的男性（主要针对男性而言，因为正常男性是一条X染色体、一条Y染色体，X染色体来自于母亲，Y染色体来自于父亲，X染色体没有对应的等位基因。若X染色体上出现了变异，这样的组合就称为半合子）；
野生型：基因正常，无基因变异。

遗传模式分为：

AD：常染色体显性遗传（Autosomal dominant inheritance）。患者双亲中往往其中之一是患者，且大多为杂合体，患者的同胞约有50%概率患病，且男女发病机会均等，患者的子女都有50%概率的发病风险，如系谱中所示本病存在连续遗传现象。双亲无病时，子女一般不患病；

AR：常染色体隐性遗传（Autosomal recessive inheritance）。相比于AD遗传模式，患者数量更少，在系谱中散发或隔代出现，患者是致病基因的纯合或复合杂合体，其父母不一定发病，但都是致病基因的携带者，患者的同胞约有25%概率患病，且男女发病机会均等。近亲结婚时，后代的发病率明显升高；

XLR：X染色体连锁的隐性遗传（X-Linked recessive inheritance）。男性的发病率远高于女性，女性杂合子通常不发病，但由于受X失活的影响，相当部分女性杂合子可能表现出不同程度的表型。男性患者的致病基因只通过女儿往下传递，不存在传递给儿子致病基因的现象，儿子的致病基因只能来自于母亲；

Y：Y染色体连锁遗传（Y-Linked inheritance）。患者仅限于男性，父-子遗传是唯一的遗传方式；

Mt：线粒体遗传（Mitochondrial inheritance）。

变异来源通常分为：NA（Not available，未知）、Pat（Paternal，父源）、Mat（Maternal，母源）、新发。

变异分类，与检测结果相呼应，大致分为5类：

致病：结果非常明确，病因已经找到，致病性毋庸置疑（99%）；
可能致病：结果比较明确，病因基本找到。通常，这类变异有证据表明它们最终将被确定为致病，但由于不多见、已知病例少、科学研究少等因素，目前的证据尚不够完全确定其为致病性（90%）；
临床意义不明：结果不明确，病因暂未找到。这是一个范围广泛的分类，可能在以后通过其他的病例证据将被证实为致病性或良性（50%）；
可能良性：通常，这些变异有较多的证据表明它们可能与遗传病无关，基本确定没有致病性（10%）；
良性：通常是多态性，此类变异在人群中携带率应较高，没有致病性（0%）。

对于致病和可能致病的报告，诊断既已明确，不需要再做进一步检查，可以直接根据此诊断进行后续的生育干预。对于临床意思不明的报告，由于病因暂未找到，可能还需要进一步检查，不能据此进行后续的生育干预。

表二：变异所致疾病的主要临床表征与所提供的患者的主要临床表型相吻合，但变异的临床意义未明或遗传模式不符。当表一没有给出明确的诊断结果时，表二的结果需要认真对待。
表三：对诊断本身的意义不大，但更具有科研价值。仅与患者部分临床表型相关的其他变异，目前无法完全解释该发现与患者表型之间的关系，举出信息供临床医生参考。
表四：ACMG建议发现，主要起提示作用。美国医学遗传学会（ACMG）建议对59个单基因遗传病相关基因中的已知（Known Pathogenic, KP）或预期致病变异（Expected Pathogenic, EP）进行报告。此类遗传疾病很可能与患者目前临床表现及诊断无关，但均涉及可以进行早期干预的严重疾病。

结果解读：这部分可以帮助非专业人士很好地理解结果。

指出了具体的基因突变所导致的疾病，并说明了该疾病相应的临床表型；对表一中的基因突变进行解读，同时解释定义为该变异分类的原因。

由于每种检测都存在一定局限性，若结果说明表示“未发现明显异常”，并不等于“正常”。若突变分类是致病性的，并不等于“孩子不能要”，此时要注意疾病临床表型的严重性和临床外显率的问题。

在产前CNV的报告中，经常会看到VUS，VUS所指的是临床意义不确定，病因、遗传变异和疾病之间的关系都没有明确。此时，更要注意家族史、胎儿在产检过程中影像学的检查结果等。

检测方法的局限性声明：主要对该基因检测进行说明，包括检测技术的介绍、检测范围、局限性等。

04诊断明确之后，可进行第三代试管婴儿

图片：胚胎传入前遗传学检测（Preplantation Genetic Testing, PGT）实验室流程

第三代试管婴儿的流程：

明确遗传诊断（必要前提）；
门诊医生会制定促排卵方案；
两周左右激素排卵（对女性身体无伤害）；
B超监测下取卵（根据个人需求选择麻醉）；
体外受精和胚胎培养；
胚胎发育到囊胚阶段时进行细胞活检并冷冻；
对活检下来的细胞进行遗传检测；
拿到检测报告（约取卵后1个月）并确定是否合适胚胎移植；
胚胎移植后成功妊娠到孕中期进行产前诊断；
健康胎儿出生。

由于在胚胎时只是取了几个细胞活检进行疾病诊断，这一检测存在一定局限性，可能导致漏诊的情况。万一漏诊，在产前诊断时可以补救，可以干预处理。

第三代试管婴儿的成功率：

生化成功率：每一次移植，胚胎着床HCG阳性的概率是50%-70%；
临床成功率：每一次移植，B超下检测到卵黄囊的概率是40%-65%；
活产率：每一次移植，临床分娩能够诞生胎儿的概率是35%-60%；
促排卵周期累计成功率：每个促排卵周期的功能率与拿到的不患病胚胎数目有关。

第三代试管婴儿的费用：5-7万/周期（上海）

张硕博士寄语

虽然今年罕见病的主题词是
“Rare Is Many”，
但我希望，
“In the coming future, rare is rare”，
在未来，罕见病能够真的罕见。

关于张硕主任

复旦大学附属妇产科医院产前诊断中心，上海集爱遗传与不育诊疗中心遗传学/妇产科学联合博士；
哈佛大学访问学者；
主要从事产前遗传学诊断、胚胎植入前遗传学诊断（第三代试管婴儿PGT）、遗传报告解读等临床工作；
作为生殖遗传团队主要成员，完成了国内首例先天性肾上腺皮质增生（CAH）、X连锁-连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）等疾病的第三代试管婴儿；
作为第一发明人主导完成了世界首例染色体平衡易位'PGH脱染’技术试管婴儿，彻底阻断易位等染色体结构变异向子代的遗传传递，该技术已经获得该领域国际上首个国家发明专利。

关于七色堇

七色堇罕见病是一家罕见病患者服务平台，致力于罕见病药物疗法、特医食品的引进，推进患者参与新药研发，同时提供前沿科普、遗传咨询、心理咨询等服务，帮助患者提高生活质量。