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病例1：一名56岁以前健康的男子在超过8个月的时间内发展为进行性弥漫性脑病综合征，包括认知障碍、定向障碍、左偏瘫和症状性癫痫。最初的脑MRI显示弥漫性皮质下T2高信号病变，无钆强化。脑脊液分析显示正常蛋白水平和边缘性多细胞增多。患者接受类固醇治疗，但反复减量引起脑病综合征复发。在左偏瘫的急性恶化提示急性中风后，他住进了我们医院。脑MRI现在显示了不同动脉区域的许多急性、亚急性和陈旧性缺血性梗死。实验室检查显示乳酸脱氢酶（LDH）水平升高（355U/l），红细胞、白细胞计数和血小板不明显，但CSF中总蛋白水平略有升高（0.68g/l）。肺部和腹部的CT扫描未发现其他器官改变。在接下来的几天里，尽管使用阿司匹林、低剂量肝素和高剂量类固醇进行了治疗，该患者在不同的动脉区域仍遭受多发性中风。后续的脑MRI检查显示不同动脉区域再次出现新的中风（图1a-c）。心电图和超声心动图无明显变化。常规脑血管造影不提示血管炎。由于进行性多灶性脑表现，我们决定在入院十天后对右顶叶进行脑活检。该活检显示了令人惊讶的IVLBCL诊断（图1d）。 标准免疫化疗包括利妥昔单抗（375 mg/m2）联合环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松龙（R-CHOP-14）作为外周弥漫性大B细胞淋巴瘤的标准方案，在6个周期的R-CHAP-14和另外两个周期的利妥昔单抗治疗后，导致完全缓解并伴有显著的神经改善。值得注意的是，由于淋巴瘤的血管内定位，既未应用鞘内化疗，也未应用全身化疗（如大剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤）。 在最初诊断后26个月，目前正在进行完全缓解。 
图1.a–c病例1.T2加权轴向MR图像，伴有弥漫性白质脑病，老年皮质梗死（箭头）。b扩散加权图像显示两半球多发急性和亚急性髓质梗死。c对比增强T1加权图像显示完整的血脑屏障和缺血区域无增强。d脑活检（病例1）：脑血管内的母细胞淋巴肿瘤细胞，但不在脑组织内（两个有丝分裂图）。案例2一名61岁女性因急性左偏瘫和右侧偏盲入院。包括CT灌注研究在内的脑部对比增强CT扫描显示，左后动脉区域存在灌注不足，CT血管造影无动脉闭塞迹象。此外，她经历了一次复杂的部分性癫痫发作，伴有右手肌阵挛抽搐和言语停止。在怀疑为缺血性中风的情况下，立即进行静脉溶栓（0.9 mg/kg），并安装劳拉西泮和左乙拉西坦的抗癫痫药治疗。实验室检查显示血小板减少（131g/l）、LDH升高（580U/l）和肝酶升高（GGT55U/l、AST50U/l）。据报道，在前6个月体重减轻约10公斤，并出现抑郁。她有吸烟史。先前的诊断检查在胸部CT扫描中显示肺实质有非特异性浸润，没有肺癌的证据。另外还描述了肝脾肿大和可疑的腹部皮肤增厚。第二天，她的神经症状完全恢复。脑部MRI扫描显示右顶叶有楔形高信号病变，无钆强化（图2a-c）。令人惊讶的是，它还显示了无症状的脑桥脑干T2高信号（未显示）。不存在脑桥中央髓鞘溶解的常见危险因素。在多器官疾病的工作诊断下，支气管镜肺活检、肝脏和腹部皮肤活检、脑脊液分析和多个实验室检查（包括感染和副肿瘤参数）均未导致明确诊断。不幸的是，脑部、肝脏或脾脏活检被拒绝。根据系统性自身免疫性疾病的假设，她接受了逐渐减少剂量的类固醇治疗，病情大大改善。 四周后，她因急性脊髓圆锥综合征再次入院，并伴有尿失禁、弛缓性麻痹和无反射，在诊断为伴发急性炎性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP）的情况下，进行了多次血浆置换治疗。后来，脊髓损伤很可能是缺血性的。随着病情恶化，现在进行了诊断性脾切除术，诊断为IVLBCL（图2d）。她立即接受静脉免疫化疗（R-CHOP-14）。尽管血清LDH有血清学反应，但神经状况仅显示轻微改善。在5个周期后，她在第一次中风后几个月死于突发性脑复发。 
图2.a–c病例2.T2加权（a）、液体衰减反转恢复（b）和扩散加权（c）图像显示三角形皮质病变，右顶叶扩散中度受限，提示亚急性缺血性病变。d脾切除术标本：严格限制在肺门血管内的母细胞淋巴肿瘤细胞与pan-B细胞标志物CD20呈强免疫反应性。e皮肤活检：真皮深层IVBCL浸润。 点评： 西式IVLBCL是一种非常罕见的疾病，其特征是多灶性中枢神经系统和多系统临床表现。亚急性弥漫性和非特异性症状使IVLBCL的“体内”诊断成为一个真正的挑战。伴有大脑受累的IVLBCL的标志是亚急性脑病、多发性卒中和血清LDH升高的三联征。脑血管炎、化脓性脑病或中枢神经系统感染是主要的鉴别诊断，而IVLBCL则大多不在考虑之列。患有上述临床综合征的患者通常根据脑血管炎的临床和放射学诊断使用类固醇治疗，脑活检很少证实。如本文所述，在IVLBCL患者中，由于神经症状的暂时缓解，无活检的盲免疫抑制治疗可能严重延迟IVLBCL的最终诊断。此外，如我们提出的病例所示，单用皮质类固醇显然不足以实质性治疗该疾病。 由于脑脊液分析、脑MRI/CT扫描、MR或CT血管造影，甚至传统的脑血管造影都缺乏特异性，无法将IVLBCL与脑血管炎等其他疾病区分开来，因此脑活检是怀疑影响中枢神经系统的IVLBCL的首选诊断程序。这一点尤其受到重视，因为据报道，未经事先组织学诊断的免疫抑制治疗会导致被忽视的传染性脑疾病的致命后果。 与其他器官相比，脑活检很少进行。尽管即使在专业中心发病率也很低，但每年只有4-5例疑似非肿瘤性疾病的脑活检报告。据报道，脑活检对多灶性中枢神经系统疾病（如脑血管炎）的诊断率高达75%。在15年时间内对64名患者进行回顾性分析时，34名患者（53%）做出了特异性诊断。虽然一半的脑活检没有得到明确诊断，但这一过程至少排除了中枢神经系统感染。根据适当免疫抑制治疗的选择，这一点至关重要。 IVLBCL和原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）都是影响中枢神经系统的罕见高级别B细胞淋巴瘤。由于两种实体的不同定位——在血脑屏障（BBB）保护下的实质侧生长的PCNSL和在血管内生长的IVLBCL——充分的化疗方法明显不同。PCNSL的首选治疗包括大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷，加或不加全脑放疗，因为这些药物通过细胞毒性浓度的BBB穿透脑实质。相反，IVLBCL的血管内定位不需要能够穿过BBB的药物。因此，考虑到良好的毒性特征，不使用大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷的标准R-CHOP化学免疫疗法是一种对患有IVLBCL中枢神经系统表现的患者具有良好毒性的有效疗法。 在我们的患者中，缺血性卒中是主要的临床症状，在相当长的一段时间内涵盖了潜在IVLBCL的诊断。多发急性和亚急性中风促使我们在病例1中进行了脑活检。病例2因拒绝脑或脾活检而错过了准确诊断，导致神经功能显著下降，出现了致命的脊髓圆锥综合征。尽管进行了多次R-CHOP-14治疗，该患者仍因突发性脑进展而死亡。不幸的是，这名患者以前的皮肤活检结果显示了IVLBCL的诊断特征（图2e）。因此，早期适当的治疗可能会使结果朝着更有利的方向改变。 总之，影响大脑的IVLBCL是一种极其罕见但危及生命的疾病。其特点是多灶性和反复发作的中风。早期脑活检对于获得正确诊断至关重要。它可以以可接受的风险进行，并可能导致诊断出可能治愈的情况，否则将错过该情况，从而对患者造成重大威胁。用R-CHOP-14进行免疫化疗，省略了用于PCNSL的经典化疗方案，可显著预防其他器官的破坏性卒中和缺血，并可诱导持久的完全缓解，如本文所述的一个病例所示。由于IVLBCL是一种极为罕见的疾病，且临床表现不明确，因此即使在活检中也很容易忽视正确的诊断，如案例2所示。值得注意的是，对于CNS受累的患者，立即进行适当治疗的最重要步骤是获得并彻底评估脑组织，以进行涉及神经退行性、免疫和神经系统的检查，感染和肿瘤方面。
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