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肝 豆 状 核 变 性（hepatolenticular degeneration， HLD），又名 Wilson 病（Wilson’s disease，WD），是一 种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传疾病。本病在大多数欧美国家少见，在意大利南部撒丁岛及西西里岛、以色列、东欧、罗马尼亚及日本等国家和地区发病率较高，而在中国，汉族人肝豆状核变性发病率和患病率均较高。本病多为隐匿起病，缓慢进展，但有相当一部分病人进展迅速，如不积极治疗，常因感染、出血或暴发性肝功能衰竭而死亡，治疗开始愈早预后愈好。西医主要采用铜络合剂进行驱铜治疗，因治疗手段单一、不良反应大，许多病人在驱铜治疗后病情恶化而受到限制。大量的临床研究显示，中医药治疗肝豆状核变性可以获得较好的临床效果，且副作用小，不失为一种有效手段。河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆病科刘光伟 中医虽无肝豆状核变性病名的记载，但根据其临床表现，可归属于“肝风”“颤病”“积聚”“水肿”“痉病”“狂病”等病范畴。由于本病铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床可出现多种多样的临床表现，如肢体震 颤、扭转痉挛、言语含糊、流涎不止、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。现在中医理论指导下，在长期大量临床实践的基础上，根据肝豆状核变性的临床表现及演变，探讨中医对肝豆状核变性的病因病机及辨证论治的认识。 一、病因病机 1.禀赋不足，铜毒内生。 本病为常染色体隐性遗传的单基因病，中医认 为先天不足是引起本病的根本原因，情志失调、饮食不节、劳倦内伤等可诱发和加重本病。发病以青少年、儿童多见，患者同胞中常有发病，多起病缓慢，逐渐加重。临床前期或早期多以肝肾不足、气血亏虚为主。肾为先天之本，先天禀赋不足导致肾的开合 失司是引起铜毒内聚的重要原因。众所周知，铜是 维持机体正常生理功能所必需的微量元素，但过量摄入或体内代谢障碍，蓄积体内均会对机体造成伤 害。此外，铜毒外泄无路也是导致铜毒内聚的重要 原因，其中肾脏功能失调在其中扮演着重要角色。中医认为肾主二便，人体内95%的铜是从胆汁经大便排泄，5%经由尿液、汗液、唾液排泄，而体内不论 是毒邪还是废用物质，皆由二便排出，故病由毒邪所致者，应导邪以出路。因此，铜毒内聚也与肾主二便 功能失常密切相关。 现代研究认为，肝豆状核变性患者铜的吸收和 排泄存在异常，铜在组织细胞的分布及特异性铜运 输和贮存蛋白表达也存在异常。涉及胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基 因或调节基因异常。其中WD基因突变是其发病的 关键原因，而禀赋不足是铜毒内聚的基本成因。 2.铜浊邪毒，酿生湿热。 铜浊毒邪贯穿于肝豆状核变性发生、发展和变化的整个病变过程，决定着其发生、发展及转归，铜浊毒邪是肝豆状核变性特有的病情发展演变规律的 物质基础。铜毒郁久，酿生湿热，湿浊、痰湿、热邪既 是病理产物又是隶属于“毒邪”的致病因素。铜毒伤脾，脾失运化，湿浊内生，蕴而化热，临床可见口中臭秽、口苦口腻、便秘、心烦易怒、食欲低下、巩膜黄染、小便短赤、脘腹胀闷、腹大如鼓、下肢水肿、舌质红、 苔黄或黄腻、脉弦或弦滑等症，其病机均为铜毒内聚、湿热内蕴所致。 3.火热燔灼，引动肝风。 肝豆状核变性患者常表现有肢体震颤、手足蠕动、步履艰难，甚至四肢强直挛缩、言语含糊等肝风症状。《内经》云：“诸逆冲上，皆属于火；诸痉项强，皆属于湿。”火热燔灼是导致肝风内动的常见病机。中医认为肾为先天之本，先天禀赋不足是引起铜毒的 根本原因，铜毒内聚，蕴生湿热，热极生风，肝主风， 阳主动，此木气太过而克脾土，脾主四肢，四肢者，诸阳之末，风淫易侵而致震颤诸症。正如《证治准绳· 杂病》指出的是由于肝木乘土、化火生风鼓动四肢而 致，而且认为手足动而头不动则是由于内风散于四肢而引起。火热内盛，熏蒸燔灼，消耗津液，筋脉失荣；鼓动阳气，妄而不宁，由是产生热极生风证。《圣 济总录·肝藏门》说“夫肝实则生热，热则阳气盛”； “颈直背强，筋急，不得屈伸”。《吴中珍本医籍四种· 柳宝诒医论医案》认为“木郁则化火，火郁则生风，此实症也”。刘渡舟教授提出“凡人七情过极，五志之火内发；或日嗜脂甘，纵情酒色，阴气先伤，阳气独盛。阳气盛则化火动风，或化湿生痰，上冲头目，使人昏倒，肢体不用，或半身不遂”，阐明了阳盛化火动风的病机。 热邪伤阴，水亏木旺，包括阴虚风动和血虚风动。热病或久病，耗损阴血，肝失所养，筋脉失荣，则筋急生风。《临证指南医案·中风》指出“凡肾液虚耗， 肝风鸱张，身肢麻木，内风暗袭”；“肝主肾液内枯，阳 扰内旋乘窍”。秦伯未《谦斋医学讲稿》指出：“肝风是纯粹一种虚象，不仅肝血虚，肾阴亦虚。”临床表现为肢体震颤、肌张力障碍、舞蹈样动作、运动障碍或 步行障碍。 4.痰瘀互结，形成癥积。 痰瘀相关说最早始于《黄帝内经》。《灵枢·邪客》 云“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血”，一语道出生理上“津血同源”的观点。而在病理变化中，痰来自津，瘀本乎血，津聚液停形成痰饮，血滞血留而为瘀血。肝豆状核变性的后期痰瘀多同时出现，导致病情缠绵难愈。著名温病学家叶天士就曾阐述久 病入络的本质在于痰瘀胶着。肝硬化是肝豆状核变 性的临床常见顽症之一，其主要因湿热、铜毒之邪侵 袭，加之患者肝郁或素体脾虚的潜在因素，致使机体不能鼓邪外出，以致湿热铜毒留滞体内而发病。 湿为有形之邪，易阻滞气机，气滞则津聚成痰，血滞为瘀；热则炼液为痰，煎血成瘀。肝郁则疏泄失权，气机壅滞，气壅不通，血壅不流，遂为瘀血。脾虚湿困，运化失常则致津液内停，聚为痰饮。 湿热内停，阻困中焦，痰瘀互结，致使肝失条达，气滞血瘀，临床表现为水湿内停，症见腹胀如鼓，按之坚满，或如蛙鼓，脘闷纳呆，恶心欲吐，小便短少，大便溏薄，苔白腻或薄白，脉细弱；或瘀血阻络，症见腹大坚满，按之不陷而硬，腹壁青筋暴露，胁腹钝痛， 肋下痞块、面色黧黑或晦暗，唇色紫褐，大便色黑，小便短赤，舌质紫红有瘀点、瘀斑，舌下静脉怒张，苔薄黄腻，脉细涩。 总之，本病为遗传性铜代谢障碍疾病，病位起于肾，累及肝。肾为先天之本，《素问·灵兰秘典论篇》 记载“肾者，作强之官，伎巧出焉”，肾主骨、生髓、上通于脑，《灵枢·海论》指出“脑为髓之海”。可见，肝豆状核变性神经系统损害导致的运动障碍和精神行为异常均与肾有关。中医认为，肝肾同源，肾病常累 及于肝，若肝肾阴虚，既可引起肝风内动，又可引起 腰膝酸软、面色晦暗、形体消瘦、潮热心烦、失眠多 梦、鼻衄齿衄、舌红绛而干或光剥、脉细数无力。若久病阴损及阳，导致脾肾阳虚，可见胁腹胀满、脘痞 纳少、面色萎黄或苍白、神疲乏力、下肢浮肿、舌淡胖、苔白滑、脉沉细无力。 中医认为，肝豆状核变性的发生虽然以虚为主，但亦往往可因虚而致实，这就形成了本病“本虚标实”“虚实夹杂”的致病特点。本虚主要表现为肝肾 阴虚，或阴损及阳导致脾肾阳虚，标实主要表现为铜 毒湿热、痰瘀互结、肝气郁结。 二、辨证论治 中医药在治疗肝豆状核变性中显示出较强的特色与优势。中药驱铜作用优势表现在：中药不仅能 从小便排泄体内蓄积的铜离子，而且能部分重建正常的胆道排铜途径和功能，后者是西医驱铜药无法 做到的。中药毒副作用小，除驱铜作用外，还有一定的保肝护脑等综合作用，显示出中药治疗肝豆状核变性的多途径、多靶点、多系统作用的整体优势。 此外，中药除对肝豆状核变性运动症状有改善作用外，对非运动症状的改善也有很好的疗效，因而受到 临床重视并得到较好应用。 肝豆状核变性的首发症状及其临床表现差别较 大，但并非无规律可循，临床上除对常见的证型开展 固定方药治疗外，还应根据患者临床其他表现进行中医辨证，并在此基础上遣方用药。可以说辨证论治仍然是肝豆状核变性临床诊疗中必须遵守的原则 和核心内容，体现着中医药治疗的优势所在。肝豆 状核变性以热毒、痰、瘀为主要病理因素，湿热内蕴、 痰瘀互结为最常见的证候，同时可有肝气郁结、肝肾阴亏、脾肾阳虚等不同中医证型。湿热内蕴、痰瘀 互结可引动肝风和癥积，同时随着疾病的发展，可演变为“颤病”“黄疸”等。肝豆状核变性临床常表现有以下几个类型。 1.湿热内蕴型。临床表现为手足颤抖，言语含糊，行走困难，启步艰难，肢僵挛缩，口涎不止，口苦或臭，头目昏眩，纳谷不馨，腹胀痞满，尿赤便结，鼻衄齿衄，黄疸水鼓，舌质偏红或红，舌苔黄腻，脉弦滑数。治当予以具有清热化湿、通腑利尿功效的肝豆汤加减。 2.痰瘀互结型。临床表现为言语謇涩，肢体抖 动，屈伸不利，表情呆板，反应迟钝，泛恶流涎，胸脘 痞满，纳呆，便秘，胁下积块，触按疼痛，肌肤甲错，舌质暗淡或有瘀斑，苔薄腻，脉弦滑。治当予以具有化 痰祛瘀、活血散结功效的肝豆灵片加减。 3.肝气郁结型。表现为精神抑郁，反应迟钝， 表情呆滞，或性情异常，急躁易怒，哭笑无常，肢体抖 动，步态不稳，语言含糊，饮水 4.肝肾阴亏型。表现为肢体抖动，手舞足蹈， 膝挛趾收，躯体扭转，步履蹒跚，酸楚频作，呆傻愚 笨，言语含糊，腰酸腿软，头晕目眩，口咽干燥，五心 烦热，盗汗，便秘，舌干红，少苔，脉弦细数。治以左归丸加减，以滋补肝肾、育阴息风。 5.脾肾阳虚型。症见腹大胀满，纳呆，便溏，腹 痛绵绵，喜温喜按，畏寒神倦，四肢不温，面色白光白， 遍身不泽，口淡不渴，肢体浮肿，小便短少，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟无力。应用济生肾气丸以温补脾肾、化气行水。 综上所述，肝豆状核变性临床表现虽复杂多样， 但最多见“肝风”和“癥积”二病，其病因病机主要有禀赋不足、铜毒内生，铜浊邪毒、酿生湿热，火热燔灼、引动肝风，痰瘀互结、形成癥积。治疗上应当清 热化湿、通腑利尿和化痰祛瘀、活血散结，在此基础上根据临床表现不同予以疏肝理气解郁、滋补肝肾、育阴息风以及温补脾肾、化气行水，方能缓解临床症状，修复形质损伤。 |
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