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转自公众号：代谢组metabolome 
越来越多的证据表明，在动脉粥样硬化发生过程中，富含甘油三酯的脂蛋白发挥重要作用。遗传学研究不仅揭示了血浆甘油三酯水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险之间的关系，而且还确定了调节甘油三酯转运的关键蛋白。稳定同位素示踪剂对人体的动力学研究可以用于描述这些蛋白质的功能和揭示未被发现的富含甘油三酯脂蛋白的代谢调控机制。鉴于甘油三酯是哺乳动物必不可少的能量来源，甘油三酯的转运受到许多机制的调节，以平衡身体的能量需求和可用性。正在进行的研究集中在饮食不当或基因变异导致代谢失调，从而增加动脉粥样硬化和胰腺炎的风险。进一步了解甘油三酯代谢的分子机制将为相关疾病的治疗方法带来益处。在这篇综述中，我们概述了人类高甘油三酯血症中甘油三酯转运失调的研究进展。 重点概要： 1.富含甘油三酯的脂蛋白(TRLs)，特别是其富含胆固醇的残余物，现在被认为是动脉粥样硬化形成的病因，也是基于饮食和药物干预预防冠心病的合适目标。2.血浆甘油三酯的最佳水平为<1.2 mmol/l；血浆甘油三酯水平>1.2 mmol/l与动脉粥样硬化和胰腺炎风险增加相关（后者尤其是当血浆甘油三酯水平>10 mmol/l时）。3.代谢途径控制TRLs在其起源组织（肠道和肝脏）中的释放、血流中的脂肪分解和重塑，以及核心甘油三酯输送到目的地后残余颗粒的快速清除。4.鉴于目前的治疗方法不足以将甘油三酯降至最佳水平，正在开发的新治疗方法专注于提高脂肪分解的效率，并找到一种方法来调节血浆中TRLs及其残余物的水平。5.需要进行大规模的试验来验证降低TRLs和残余物进而降低心血管疾病风险的假设。原名：Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins in health and dyslipidaemia译名：健康人群和血脂异常人群中富含甘油三酯脂蛋白的代谢
期刊：Nature Reviews Cardiology甘油三酯是一种高效的能量来源。在人类作为狩猎采集者的大部分进化过程中，人类对高脂肪食物的获取是相当有限的，因此需要代谢来储存和保存可用的甘油三酯。因此，甘油三酯在吸收(肠道)、储存(脂肪组织)、再包装(肝脏)和使用(肌肉)之间的转运过程受到高度调控，并得以优化以充分利用这一资源。甘油三酯的疏水特性和甘油三酯脂解的潜在生物活性产物是其与动脉粥样硬化、脂肪肝和胰腺炎等人类疾病联系的基础。当甘油三酯以高效率转运时，富含甘油三酯的脂蛋白(TRL) 的血浆水平较低（在空腹状态下甘油三酯水平<1.2 mmol/l 被认为是最佳的），而在高脂肪餐后出现的TRL迅速清除。甘油三酯转运效率低下会导致循环TRL及其部分脂解产物（称为“残余物”）的积累。除低密度脂蛋白外，这些富含胆固醇的残余颗粒被认为是动脉粥样硬化形成的致病因素。尽管流行病学研究长期以来一直将血浆甘油三酯水平与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 的风险联系起来，但甘油三酯水平与其他风险因素之间的关联导致许多研究人员认为这两者可能不是因果关系。特别是，血浆甘油三酯水平与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 水平具有很强的负相关性，而ASCVD的风险与低HDL-C水平相关。然而，当发现遗传决定的甘油三酯水平变化与ASCVD 相关但与低HDL-C 水平无关时，这一观点发生了彻底转变。此外，旨在评估提高HDL-C 水平的益处的临床结果试验并未显示心血管事件风险的降低。因此，低HDL-C水平目前被认为是ASCVD风险的生物标志物，但不是治疗的目标，而控制升高的TRL水平已成为降低ASCVD风险的下一个潜在降脂策略。在这篇综述中，我们描述了人类高甘油三酯血症中甘油三酯转运的失调。我们专注于激素、载脂蛋白、酶和其他决定TRL效率和代谢命运的因素，以及当TRL 代谢途径没有得到很好控制时潜在的致病结果。参与TRL分泌、血管内加工和清除的途径如图1所示。肠道和肝脏将乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）释放到血液中。然后这些TRL 经历类似的脂肪分解和快速清除残余物的途径，从进化的角度来看，这是我们的祖先维持甘油三酯的现成供应所必需的，特别是在食物短缺时期。
在血浆甘油三酯(TG) 水平<1.2 mmol/l 的人体中，乳糜微粒（含载脂蛋白B (apoB)-48的颗粒）的平均停留时间约为0.5 h，对于大VLDL（含有apoB-100的颗粒）约为 1.0 h。肠道使用储存的TG 在禁食状态下不断释放低水平的含有apoB-48 的VLDL颗粒。摄入脂肪会导致富含TG的乳糜微粒和apoB-48-VLDL 的组装和分泌。 ApoB-48 的合成受到胰岛素和胰高血糖素样肽1 (GLP1) 和 GLP2 的内分泌控制，并且在胰岛素抵抗的情况下（例如2 型糖尿病）增加。乳糜微粒被脂解并转化为VLDL大小的残余物，被肝脏迅速清除。肝脏不断地产生含有apoB-100 的 VLDL1 和VLDL2。由于非酯化脂肪酸(NEFA) 或乳糜微粒残余物的摄取、液滴中过多的TG 储存或从头脂肪生成增加，当TG 水平较高时，VLDL1分泌会受到刺激。胰岛素、雌激素和胰高血糖素都会影响VLDL1 的产生。较小VLDL2 的产生与肝脏中的胆固醇合成有关。动力学研究表明，尽管几乎所有的VLDL1颗粒在脂解过程中都是残余物，但只有大约30%的VLDL1转化为低密度脂蛋白。因此，富含TG 的大VLDL 遵循类似于乳糜微粒的代谢途径，即形成大部分由肝脏直接清除的残余物。FA，脂肪酸；FFA，游离脂肪酸；HL，肝脂肪酶；LPL，脂蛋白脂肪酶；NAFLD，非酒精性脂肪肝。载脂蛋白B (apoB) 是TRL中的主要结构蛋白，以两种形式合成：apoB-100和apoB-48。ApoB-100 是已知最大的蛋白之一（包含4,536 个氨基酸），在肝细胞中表达，对VLDL 的形成至关重要，而apoB-48 在肠细胞中产生，有助于乳糜微粒的形成。ApoB-100和apoB-48由同一基因(APOB) 编码。ApoB-48 是较短的同种型，由mRNA 的转录后修饰产生，该修饰将位置2,153 的谷氨酰胺密码子（对应于全长apoB-100 蛋白的N 端48%）变为一个终止密码子。APOB mRNA 编辑发生在所有哺乳动物的小肠和大鼠、小鼠、狗和马的肝脏中。因此，人的肝脏只分泌含有apoB-100的脂蛋白，而啮齿动物的肝脏则同时产生含有apoB-100和apoB-48 的颗粒。ApoB与其他载脂蛋白的不同之处在于它不能在不同的脂蛋白之间交换，但仍与分泌它的颗粒结合。鉴于每个含有apoB 的脂蛋白颗粒都有一个apoB拷贝，血浆中的apoB 浓度可作为颗粒数量的替代标记。特别是VLDL 颗粒的大小和组成变化很大，这种结构变化伴随着代谢异质性。为了详细研究VLDL 的代谢特性，该脂蛋白类别通常分为富含甘油三酯的大VLDL（VLDL1：Svedberg漂浮系数（Sf）范围60-400）和较小的VLDL（VLDL2：Sf20-60），其中甘油三酯较少，胆固醇酯相对较多（有关这些亚组分的定义和特征总结，请参见框1）。
VLDL 将肝脏合成的甘油三酯转运至外周组织以供使用。在禁食状态下，这些脂蛋白携带血液中约90% 的甘油三酯。这些甘油三酯有多种来源（图1）：从血浆中摄取非酯化脂肪酸(NEFA)、从肝细胞胞质脂滴中释放脂肪酸(FA)、摄取乳糜微粒残余物和肝脏从头脂肪生成（碳水化合物转化为脂肪酸）。从头脂肪生成通常对肝脏甘油三酯含量的贡献很小（<5%），但这种贡献在高血糖和高胰岛素血症患者中增加至约25%，在肥胖和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中高达40% )。在这些代谢条件下刺激从头脂肪生成是由于葡萄糖（肝脏从头脂肪生成的主要底物）和胰岛素水平的增加，胰岛素增加了促进从头脂肪生成的转录因子的表达，例如甾醇调节元件结合转录因子1c(SREBP1c)、碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。VLDL 组装途径复杂且受到严格的调控（图2）。该途径始于内质网(ER) 中apoB多肽的翻译脂化，这是一个由微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP) 介导的过程。如果没有适当地脂化，多肽会在翻译后降解。甘油三酯和其他脂质的翻译会产生部分脂质化的“pre-VLDL”颗粒，该颗粒通过分子伴侣（例如结合免疫球蛋白和蛋白二硫键异构酶）保留在ER 中（图2a）。当pre-VLDL的脂化足以促进apoB 的正确折叠时，分子伴侣解离，然后颗粒可以进一步脂化以形成VLDL2 大小的脂蛋白，其具有较小的富含甘油三酯的核心。这个脂化步骤的确切位置尚不清楚，但有人认为它发生在内质网内，在粒子通过专门的转运囊泡通过高尔基体之前。这个过程可以解释为什么apoB蛋白翻译完成后，VLDL的生物合成也需要MTTP。新生的VLDL1与脂滴融合，在高尔基体中形成富含甘油三酯的VLDL2，然后分泌到循环中(图2a)。VLDL1每颗粒包含约45,000个甘油三酯分子，而VLDL2每颗粒包含约10,000个甘油三酯分子(Box1)。肝脏甘油三酯的可用性是决定从肝脏释放的VLDL的性质和总VLDL产生的关键因素。过量的甘油三酯被携带到含有MTTP的粗ER以稳定apoB多肽链，将增加进入组装和分泌途径的新生VLDL颗粒的数量，有利于VLDL1的形成。
a,载脂蛋白B(apoB)在转位到内质网(ER)腔时，与微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)共同翻译成脂质。这一过程产生部分脂化的pre-VLDL颗粒，在随后的内质网室中，转化为缺乏甘油三酯的VLDL2，从内质网进入高尔基体。VLDL2被分泌或进一步脂化形成富含甘油三酯的VLDL1，很可能是通过与高尔基体中的脂滴融合。b,MTTP缺乏时，apoB-100不能脂化，易发生蛋白酶体降解，导致脂肪蛋白血症和肝脏脂肪变性。c, VLDL很大，根据小鼠模型的数据，需要特殊的囊泡和伴侣(如过量位点蛋白4(SURF4)和分泌相关的RAS相关GTPase1B (SAR1B))才能有效地从内质网转运到高尔基体。d,甘油三酯在胞质液滴中的过度积累导致VLDL1分泌增加。e,在肝低脂肪患者中，胰岛素可显著抑制VLDL1的分泌，但在肝脂肪变性患者中则不存在。f, 内源性胆固醇合成与VLDL2的产生相关。g,TM6SF2E167K的纯合子（编码跨膜6 超家族成员2 (TM6SF2) 的变体）减少 VLDL1 分泌，但VLDL2 产生正常，这表明 TM6SF2 是形成与VLDL2 融合形成 VLDL1 的脂滴所必需的，或对于融合过程本身来说是必不可少的。h|尽管肝脏脂肪增加了三倍以上，但PNPLA3I148M 纯合子的VLDL1 和VLDL2分泌均未受到影响，这表明该变体导致VLDL1 组装的细胞溶质脂滴中甘油三酯的动员受损。代谢研究表明，肝脏中VLDL1 和 VLDL2 的产生是独立调节的。当肝脏甘油三酯水平升高时会刺激VLDL1 的形成，可能是为了保护肝细胞免受甘油三酯超载的毒性作用（图2d）。胰岛素是与能量储存和使用（特别是脂肪和碳水化合物）相关的代谢过程的中心调节剂，对VLDL1 的产生有重大影响（图1,2e）。研究已经表明，胰岛素直接和间接地（通过减少进入肝脏的NEFA 通量）抑制肝脏释放VLDL1。当胰岛素水平升高时,餐后VLDL1的合成受到抑制。在患有胰岛素抵抗、高水平肝脏脂肪和2 型糖尿病的个体中，直接和间接的激素作用都会受损。胰岛素直接作用于VLDL1 的机制仍不清楚，但可能与肝胰岛素抵抗有关，因为细胞溶质脂滴中异常脂质种类的积累会干扰最终的脂化步骤（图2e）。胰高血糖素在调节甘油三酯转运中的作用尚不明确。一项涉及使用胰腺钳的临床研究表明，高胰高血糖素血症会降低总VLDL的产生和外周清除率。VLDL1 的产生也受雌激素的影响（图 1），雌激素在怀孕期间观察到的甘油三酯水平升高中起主要作用。用几种雌激素制剂进行口服激素治疗也被证明会导致VLDL适度增加。高乙醇或碳水化合物摄入等饮食因素也可导致人体VLDL1 合成增加和血浆甘油三酯水平升高。酒精摄入以剂量依赖性方式增加肝脏FA 合成并减少FA氧化。相比之下，VLDL2的产生不受胰岛素的直接影响，与甘油三酯转运相比，VLDL2与胆固醇代谢的关系更密切。内源性胆固醇合成受到刺激时，VLDL2分泌率增加(图2f)，这可能是一种调节肝脏胆固醇含量的手段。在血浆胆固醇水平升高的个体中，VLDL2的释放量增加，这可能会导致这些患者中经常出现LDL-C过剩。在过去的10年里，关于肠上皮细胞中TRL组装的调控已经有了一些发现。首先，研究表明，肠道保留和储存甘油三酯，饭后分泌甘油三酯的最初来源可能是早些时候的食物摄入。这一假说可能解释了摄入食物后血浆甘油三酯水平早期升高的原因，因为肠道细胞不必等待食物脂质越过肠道边缘吸收，而是可以利用在乳糜微粒中分泌储存的甘油三酯。第二，乳糜微粒的释放与味觉的肠-脑轴有关，这或许可以解释为什么刚开始乳糜微粒就会分泌出来，而不会被摄入。最后，现在已知含有apoB-48 的TRL 不仅以乳糜微粒的形式分泌，而且以在VLDL 密度范围内发现的较小脂蛋白（称为apoB-48-VLDL）的形式分泌，这种情况在空腹状态和餐后发生率较高（图1）。现在的证据表明，肠道中TRL的产生不仅仅是对肠道中食物存在的反应，而是也受到全身的代谢调控。已发现各种激素会影响乳糜微粒和apoB-48-VLDL 的分泌（图1）。胰岛素和NEFA都能够调节乳糜微粒的组装和释放，它们也能够对肝脏VLDL的分泌产生影响。对于胰岛素敏感的个体，胰岛素抑制含有apoB-48的脂蛋白从肠道的分泌，但在胰岛素抵抗状态，如2型糖尿病，这种调节作用受损，乳糜微粒和apoB-48VLDL产生过剩。肠促胰岛素通过受体介导的通路和神经网络在改变乳糜微粒分泌方面也起着重要作用。胰高血糖素样肽1(GLP1)已被证明抑制乳糜微粒的分泌，而GLP2具有相反的作用。同样，有报道称糖依赖性胰岛素多肽可以改变餐后脂质水平。大量研究表明，GLP1受体激动剂如艾塞那肽、利拉鲁肽等对2型糖尿病患者含apob-48脂蛋白的释放有抑制作用。这种抑制作用的潜在机制尚不清楚，可能是因为通过胸导管的脂质流动障碍。肠促胰岛素对乳糜微粒代谢影响的研究是使用激素的药理学剂量进行的，类似的效应是否会在生理水平上发生还有待确定。许多遗传变异已被证明会影响细胞内脂质代谢和TRL的组装。例如，MTTP中的功能丧失(LOF) 变异会导致罕见的常染色体隐性遗传疾病无β脂蛋白血症，这种疾病的特征是循环中几乎完全没有含有apoB的脂蛋白。SAR1A 中的LOF，编码Sar1 GTPase，外壳蛋白(COPII) 复合物的亚基之一，对于脂蛋白从ER 到高尔基体的转运至关重要，能够影响乳糜微粒的组装。这些LOF 变异会导致乳糜微粒滞留病，这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是无法合成乳糜微粒，从而导致严重的吸收不良和脂溶性维生素缺乏。过去7年的遗传研究已经确定了其他对TRL形成也很重要的蛋白质。在肝脏中表达的Sortilin1似乎以浓度依赖性方式影响VLDL的分泌，即低水平促进VLDL分泌，而高水平促进VLDL 的翻译后降解。肝细胞溶质脂滴甘油三酯经历水解和再酯化的连续循环，甘油三酯酶的动员会影响 VLDL1 的形成速率。肠道脂滴甘油三酯是否经历类似的水解和再酯化循环仍不清楚。遗传变异体TM6SF2E167K（编码跨膜6超家族成员2(TM6SF) 的变异体）和PNPLA3I148M（编码含有 patatin 样磷脂酶结构域3 (PNPLA3) 的变异体）是肝脂肪含量的重要决定因素，也是NAFLD的易感因素。2020年的一项动力学研究表明，与对照组相比，纯合子TM6SF2E167K 携带者的VLDL1-apoB-100和VLDL1-甘油三酯的产生显著降低，但VLDL2-apoB-100 和 VLDL2-甘油三酯的产生率在携带者和对照组之间没有显著差异。因此，研究人员推测，位于ER高尔基体中间隔室（邻近脂蛋白组装和分泌途径）的TM6SF2 可能对与VLDL2 颗粒融合形成 VLDL1 的脂滴的形成至关重要（图2g）。相比之下，PNPLA3I148M纯合子携带者的动力学研究表明，与对照组相比，VLDL1或VLDL2 的肝脏分泌率没有显著差异，尽管肝脏脂肪水平增加了三倍以上。这一发现表明VLDL 组装本身在PNPLA3I148M 纯合子中没有缺陷，但是VLDL 组装的脂滴中甘油三酯的动员可能会受到影响（图2h）。这一观察结果与PNPLA3 作为液滴表面甘油三酯水解抑制剂的作用一致。甘油三酯转运的调控对生存至关重要。当甘油三酯充足时，就储存起来以备将来使用，当需要产生能量时，甘油三酯被释放出来运送到适当的组织。脂蛋白脂肪酶(LPL) 是循环TRL 中甘油三酯血管内水解的关键酶，催化FA 的释放，以被脂肪组织储存或用作肌肉的能量来源（图3）。LPL 作用于内皮表面，在巨噬细胞、脂肪组织、骨骼肌和心肌以及大脑中合成，而不在成人肝脏中合成。LPL合成和活性的调节是复杂的，并且通过多种调节剂发生。例如，胰岛素似乎在脂肪细胞的转录后和翻译后水平上调节LPL 活性。在未经治疗的1型糖尿病患者中，脂肪组织和肌肉中的LPL 活性较低，但在施用胰岛素后活性迅速增加。
a，在禁食时具有最佳甘油三酯(TG) 代谢的个体中，肝脏释放富含TG 的VLDL1 以满足组织的即时需求，主要是心肌和骨骼肌。载脂蛋白C-II (apoC-II) 是促进 VLDL1 和脂蛋白脂肪酶(LPL) 之间相互作用的重要辅助因子。ApoC-III 是 LPL 介导的脂解作用的抑制剂。LPL 使用糖基磷脂酰肌醇锚定的HDL 结合蛋白1 (GPIHBP1) 易位，并与毛细血管内皮相连。脂肪细胞在禁食期间分泌的血管生成素样4 (ANGPTL4) 抑制脂肪组织中的 LPL，并引导TG 脂肪酸(FA) 流向LPL 活跃的肌肉。形成的残余物获得apoE，并被肝脏受体(LDL受体(LDLR)和LDL受体相关蛋白1(LRP1))清除。富含TG的脂蛋白(TRLs)在胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的TG与胆固醇酯(CE)的交换中停留时间短，暴露时间短。在进食状态下，乳糜微粒出现并竞争LPL。脂肪组织中ANGPTL4的合成减少，而ANGPTL8的合成增加，具有抑制肌肉中LPL、促进脂肪组织中TG水解效应。b，在血浆TG水平升高的空腹人群中，VLDL1产生过多，由于存在数量增加的ApoC-III，脂肪分解减慢。循环中较高水平的VLDL1会影响乳糜微粒的有效清除。LPL的表达受到组织特异性调节，在ER中合成和成熟后，LPL被转运到毛细血管的内皮表面进而激活。这个过程涉及几个关键的调节因子：脂肪酶成熟因子1(LMF1)以及糖基磷脂酰肌醇锚定的HDL 结合蛋白1 (GPIHBP1)。LPL 以前被认为仅作为同源二聚体具有活性，但随后的研究表明，与GPIHBP1 复合的单体LPL 可以具有活性。小鼠GPIHBP1 缺乏会导致严重的高甘油三酯血症，由于迁移受损，LPL会在内皮下积聚。在人类中，GPIHBP1变异的纯合子患有常染色体隐性遗传病家族性乳糜微粒综合征(FCS)。LPL对营养的快速适应性变化受胰岛素以及控制空腹和餐后状态其他激素和蛋白质的调节影响（图3）。位于TRL表面的不同载脂蛋白对TRL 代谢具有不同的影响。与apoB 相比，apoC-I、apoC-II、apoC-III和apo-E 在TRL和HDL 颗粒之间根据营养或代谢状态进行交换。据报道ApoC-II 和apoA-5 促进LPL 活性，而apoC-I、apoC-III和apoE 抑制LPL 活性。参与apoC-II 激活的机制已得到很好的表征。此过程中的重要步骤是将TRL 表面上的apoC-II 与LPL-GPIHBP1 复合物结合，以启动脂蛋白核心中甘油三酯的快速脂解。ApoC-II似乎是LPL 介导的脂解作用的限速因素，并且一些APOC2 LOF 变体已被证明会导致严重的高甘油三酯血症。2019年开发的一种作为人类LPL 有效激活剂的apoC-II 肽被证明具有潜在的降低甘油三酯的特性。apoC-III拮抗肽随后被证明可降低血浆甘油三酯水平。仅在肝脏中表达的ApoA-V 被提议用于促进TRL 的脂解，尽管进行了数十年的研究，其对LPL 影响的机制仍然不清楚。去年发表的一项研究提出，apoA-V通过抑制血管生成素相关蛋白3 (ANGPTL3) 和ANGPTL8 介导的LPL 抑制来降低甘油三酯水平。尽管基因研究已经确定了影响血浆甘油三酯水平的大量基因，但被认为参与这一过程的关键调控因子数量相当少。ApoC-III是血浆甘油三酯和TRL 水平的重要决定因素，并且与ASCVD 风险存在因果关系。ApoC-III 是LPL 活性的抑制剂，但与LPL 无关的机制似乎也有助于其促动脉粥样硬化作用。一项小鼠研究表明，apoC-III抑制了TRL 残余物的肝脏摄取，这可能是由于从脂蛋白颗粒表面置换了apoE（脂蛋白受体的配体）所致。APOC3主要在肝脏和肠道中表达，在一定程度上在胰腺β细胞中表达。肝脏APOC3 表达受多种转录因子（如ChREBP、法尼醇X 受体、肝脏核因子4α (HNF4α) 和PPARα）的严格控制，而这些转录因子又受多种代谢和营养因素的调节，包括碳水化合物（葡萄糖和果糖）和胰岛素。葡萄糖的刺激作用由ChREBP 和HNF4α介导。体外和体内研究都表明，胰岛素通过叉头盒蛋白O1抑制 APOC3 的表达。APOC3表达也由饱和FA 诱导并被多不饱和FA (PUFA) 抑制。重要的是，1型或2型糖尿病患者的高血糖与apoC-III 水平升高有关。在这种情况下，我们根据血红蛋白A1c 和空腹血糖水平与apoC-III 分泌率显著相关的观察结果发现，葡萄糖稳态是体内apoC-III 代谢的关键调节因子。我们推测，apoC-III的分泌率也是2 型糖尿病患者TRL 水平升高的重要驱动因素。研究发现，在两个独立的1型糖尿病患者队列中，apoC-III水平可预测ASCVD的发病风险，但是apoC-III水平与高甘油三酯血症无关。此外，apoC-III 水平与冠心病的死亡率相关。这些发现表明，高apoC-III 水平本身可能是1 型糖尿病ASCVD 病理生理学的关键因素。为了应对不断变化的代谢状态，必须在组织水平上控制LPL活性。ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8 已被确定为重要的脂肪分解组织特异性调节因子（图3），并且其基因变异与血浆甘油三酯水平的变化有关。ANGPTL3与ANGPTL8 在肝脏中形成复合物，ANGPTL8是一种在肝脏和脂肪组织中表达的蛋白。胰岛素可以增加ANGPTL3 和ANGPTL8 的分泌，并且ANGPTL8 在摄食期间上调（图3）。肌肉中存在ANGPTL3 和ANGPTL8 会降低LPL 活性，从而促进TRL甘油三酯在餐后（当胰岛素水平高时）流向脂肪组织。据报道，ANGPTL3可抑制内皮脂肪酶水平。ANGPTL3中具有LOF 变异的患者患有家族性联合低血脂症状（以低血浆甘油三酯、HDL-C和LDL-C 水平为特征），并且似乎可以预防ASCVD。这些观察结果促进了针对ANGPTL3 的单克隆抗体和基于RNA 的疗法的开发。ANGPTL4 在几种组织中表达，包括肌肉、脂肪组织和肝脏，并且与ANGPTL3 相比，它以旁分泌方式抑制小鼠和人类白色脂肪组织中的LPL 活性。ANGPTL4 的表达在禁食状态下增加，从而抑制脂肪组织中的脂肪分解并引导TRL甘油三酯流向肌肉（图3）。据报道，ANGPTL4中的LOF 变体与其ANGPTL3 对应物一样，不仅与血浆甘油三酯水平降低有关，而且与ASCVD 风险降低有关。在进食或禁食状态下，ANGPTL3、ANGPTL8和ANGPTL4活性的平衡可能决定了TRL甘油三酯在脂肪组织和肌肉组织中的流动。VLDL脂解和重塑是复杂的，VLDL1和VLDL2的代谢命运不同，从 VLDL 到中密度脂蛋白(IDL) 再到LDL 过程中的移动速度也不同。LDL形成的程度取决于前体脂蛋白的性质：VLDL2大量且迅速地转化为LDL，而由VLDL1 形成的 LDL 较少。在大部分甘油三酯被清除后，残余颗粒内的其他核心和表面脂质成分(磷脂和胆固醇)必须从血液中迅速清除。在肝脏中这种清除通过高亲和力途径，包括LDL受体，可能还有LDL受体相关蛋白1(LRP1)和其他因子(图1)。为了促进这一过程，残余的颗粒需要有能与肝细胞膜上的受体相互作用的载脂蛋白。ApoB-100和apoE都有带正电荷的氨基酸残基簇，可以与这些受体结合。由于载脂蛋白e可以在脂蛋白颗粒之间传递，因此它可以赋予任何受体脂蛋白与受体相互作用的能力。这一途径也发生在乳糜微粒残体上，因为apoB-48(乳糜微粒特异性载脂蛋白)缺乏LDL受体结合位点，该位点位于全长apoB-100的c端。ApoE 和apoC-III 的相对含量可能是颗粒经历受体介导分解代谢的关键决定因素。当apoE 功能失调时，残余清除被延迟（如在III 型高脂血症中），而apoC-III 已被证明可作为TRL 清除的抑制剂。目前，对LRP1 的调控知之甚少，LRP1可能组成型表达，但LDL 受体的活性受SREBP2（一种对细胞胆固醇水平有反应的核因子）和PCSK9（这是一种循环中的蛋白，它与低密度脂蛋白受体结合并指导它们的降解）调控。他汀类药物通过抑制胆固醇合成，上调LDL 受体活性，从而促进受体介导的LDL 内吞作用，以及VLDL 残余物和IDL 的内吞作用。此外，在接受他汀类药物治疗的患者中，由于乳糜微粒残留物的去除增加，膳食脂肪吸收后乳糜微粒血症的峰值降低。他汀类药物作用的这一广泛方面反映在过去2-3 年的主要试验的后续分析中，这表明ASCVD 风险与残余物水平升高有关，并且高剂量与低剂量他汀类药物的治疗可能与降低TRL 或残余胆固醇水平以及LDL-C 水平有关。尽管PCSK9 抑制剂表面上具有与他汀类药物相同的作用方式（上调LDL 受体），但它们没有相同的降低TRL 水平的能力。此外，PCSK9抑制剂似乎对LDL 清除有显著影响，但对VLDL 分解代谢或餐后脂肪血症没有影响。2021 年对2 型糖尿病患者进行的一项调查显示，依伏库单抗加速了VLDL2、IDL 和LDL 的分解代谢，但不包括含有apoB-100 或含有apoB-48 的VLDL1。这些发现表明，PCSK9 抑制导致小VLDL 或IDL 大小范围内的残余物清除，但不能清除较大的TRL 颗粒（与他汀类药物的作用相反）。他汀类药物和PCSK9 抑制剂作用方式的差异代谢基础尚不完全清楚，但可能归因于他汀类药物介导的肝脏中多种脂蛋白受体的上调。LRP1和LDL 受体都可能有助于清除乳糜微粒和VLDL 残留物。相比之下，PCSK9抑制剂似乎专门作用于LDL 受体。血浆甘油三酯水平在一天中不断变化。早餐后血浆甘油三酯水平开始上升，并在每次摄入食物后继续上升，直到睡前。脂肪血症的程度和持续时间受膳食脂肪含量的影响，并因背景（即空腹）高甘油三酯血症的存在而加剧。在ASCVD 风险的背景下，除了高甘油三酯血症外，餐后状态还会诱发多种代谢异常，包括高血糖、氧化应激和凝血因子水平升高。这些现象有助于解释为什么餐后高甘油三酯血症长期以来一直被认为是ASCVD 的重要危险因素，尽管它的贡献程度现在才被充分认识（框2）。框2 血浆中的残余物水平和相关的ASCVD风险评估
餐后状态的TRL由乳糜微粒和含有apoB-48 的VLDL 组成。虽然餐后血浆甘油三酯水平增加的大约80% 是乳糜微粒中的膳食脂质，但颗粒数量的增加是由含有apoB-48 和apoB-100 的VLDL1 增加引起的。循环肝源性VLDL1 的餐后增加可能归因于对LPL 的竞争（大乳糜微粒是首选底物）。这种竞争是摄入脂肪后发生的消化道脂肪血症程度与空腹血浆甘油三酯水平密切相关的基础。此外，并非所有通过LPL 从乳糜微粒中释放的FA 都被吸收到组织中，而是作为NEFA 释放到血液中。膳食 FAs（餐后约5-35% 的FAs 对血浆NEFA库的贡献）被认为是餐后的重要事件。因此，膳食FAs的溢出也可能导致循环肝源性VLDL1 的餐后升高。为了更清楚地了解一天中TRL 和残余物的积累，我们使用甘油三酯转运模型模拟了四顿典型膳食的效果（图4）。在具有最佳甘油三酯代谢（图4a）、肥胖或NAFLD（高VLDL1 分泌率；图4b）或2 型糖尿病（图4c）为特征的个体中进行实验。在具有最佳甘油三酯代谢的个体中，从肠道释放的颗粒可以有效地从循环中清除，并且颗粒积累是有限的。相比之下，在肥胖或高甘油三酯血症（由于NAFLD）患者的模拟中，肝脏VLDL1 过量产生和TRL 清除延迟的组合导致肠源性和肝脏源性TRL 及其残余物的水平升高。在2 型糖尿病患者中，含有apoB-48 和含有apoB-100 的TRL过量产生，脂解和清除延迟，导致在24时内存在大量潜在的致动脉粥样硬化颗粒。根据这个概念模拟，即使在接受他汀类药物治疗时，2型糖尿病患者也有相当大的TRL 或残余相关的ASCVD 残留风险。
图4 模拟餐后apoB-100和apoB-48在24小时内的典型积累模式
我们模拟了四餐（早餐、午餐、下午点心和晚餐）的消耗，三种表型的膳食脂肪摄入量总计100 g。a，第一个表型是最佳健康状态（血浆甘油三酯水平<1.2 mmol/l），其特点是载脂蛋白 C (apoC)-III 水平低（7 mg/dl），肝脏VLDL 分泌低（VLDL1-甘油三酯分泌24 g 每天）和高胰岛素敏感性。b，第二种表型是肥胖或非酒精性脂肪肝病（NAFLD；血浆甘油三酯水平2.0 mmol/l），其特征是中高水平的 apoC-III（12 mg/dl）和高VLDL 分泌（VLDL1-甘油三酯分泌72 g日常的）。c，第三种表型是2 型糖尿病（血浆甘油三酯水平2.5 mmol/l），其特征是高 apoC-III 水平（15 mg/dl）、高VLDL 分泌（VLDL1-甘油三酯每天72 g）、低胰岛素敏感性和高apoB-48 分泌模式（大约是正常模式的两倍）。y 轴以每升纳摩尔为单位显示apoB，它准确地表示了apoB-48 和 apoB-100 之间的粒子数关系。在禁食条件下，apoB-48与apoB-100 的比例很低（约占所有颗粒的15%），但在一天中整合在一起，apoB-48可能占循环中所有含apoB 颗粒的大约三分之一或更多。研究已经确定高胆固醇血症和动脉粥样硬化之间的因果关系，并且已知降低LDL-C 水平可以降低ASCVD 的风险。然而，降胆固醇药物只能预防多达一半的ASCVD事件。遗传学领域的进展表明，ASCVD“残余风险”的一个重要组成部分可能与血浆甘油三酯水平升高有关。鉴于甘油三酯本身不被认为有助于动脉粥样硬化形成，因此出现了一种共识观点，即相关风险至少部分归因于富含胆固醇的“TRL残余”颗粒的丰度增加（图5）。
图5 TRL 及其残余物在动脉粥样硬化形成中的作用
脂蛋白通过胞吞作用穿过内皮细胞，这是一种活性形式的囊泡转运，需要1 型清道夫受体B 类、胞质分裂蛋白4、激活素受体样激酶1 和小窝蛋白1。囊泡允许直径高达约70nm 的脂蛋白。LDL 和富含甘油三酯的脂蛋白(TRL) 残余物）通过胞吞作用穿过内皮屏障，但排除了较大的脂蛋白（乳糜微粒和大VLDL）。进入动脉壁的脂蛋白可以与蛋白聚糖结合，这一过程由载脂蛋白B (apoB)-100、apoB-48 或apoE7,160 中带正电荷的区域与蛋白聚糖上带负电荷的糖胺聚糖相互作用介导。因此，肝源性和肠源性脂蛋白都可以保留在内皮。不结合的脂蛋白进入循环。这种选择性保留决定了动脉壁中致动脉粥样硬化脂蛋白的浓度。脂蛋白的脂质蛋白质组和脂质组可以影响它们与蛋白聚糖的结合亲和力。例如，脂蛋白上的apoC-III 增加了它们对蛋白聚糖的亲和力。在被蛋白多糖保留后，含有apoB 的脂蛋白会经历具有重要生物学后果的修饰。已经聚集或修饰的脂蛋白会吸引单核细胞，从而加速单核细胞向巨噬细胞的分化。保留和修饰的脂蛋白被巨噬细胞大量吸收，导致泡沫细胞形成和促炎因子的释放。为了进入动脉壁，脂蛋白必须通过胞吞作用（一种囊泡转运过程）穿过内皮细胞。尽管乳糜微粒和大VLDL 由于其大小而不能进行胞吞作用，但较小的乳糜微粒和VLDL 残余物可以穿透动脉壁，这解释了为什么LPL 有害变异纯合子的患者患ASCVD的风险没有增加。肝源性颗粒（VLDL残留物和LDL）的内皮下积累是由apoB-100 中带正电荷的氨基酸残基（残基3359-3369）介导的。这些残基位于蛋白质的C 端半部分，因此不存在于apoB-48 中。然而，apoB-48在其N 末端含有带正电荷的氨基酸残基（在apoB-100 中既不暴露也不起作用），可与动脉壁中蛋白聚糖进行结合。此外，含有apoB-48 的脂蛋白含有大量的apoE，它还可以介导蛋白聚糖与动脉壁的结合。因此，除LDL 外，TRL残余物可能保留在动脉壁中。尽管残余颗粒中甘油三酯的含量仍然高于胆固醇，但它们的大尺寸意味着它们每个颗粒中的胆固醇含量是LDL 的两倍。与胆固醇相反，甘油三酯不会导致动脉粥样硬化。然而，通过TRL 的脂解作用产生的饱和FA 和含有氧化FA 的磷脂可以被吸收到实质细胞中，并可以诱导适应不良的炎症反应。研究发现CD36和SR-B1 介导的内皮摄取乳糜微粒途径。这些途径似乎与胞吞作用不同，因为大的乳糜微粒被内皮细胞吸收。细胞摄取以后溶酶体水解，脂质释放到内皮细胞的外腔侧。因此，受体介导的乳糜微粒摄取和溶酶体加工可能有助于内皮下巨噬细胞中的脂质积累。然而，这些途径对动脉粥样硬化形成的重要性仍不清楚。在这一点上，应该承认早期研究人员对消化性脂肪血症在动脉粥样硬化中作用的先见之明。根据John Moreton 在1948 年发表的一篇文章中的说法，“动脉粥样硬化的主要因素是血液中存在胶体颗粒”。三十年后，DonaldZilversmit 通过强调乳糜微粒残留物作为动脉粥样硬化形成的重要风险因素的作用扩展了这一假设。乳糜微粒综合征的特征是严重的高甘油三酯血症（甘油三酯水平>10 mmol/l 或>885 mg/dl），伴有明显的乳糜微粒积累。这种情况可以细分为FCS 和多因素乳糜微粒综合征(MCS)。FCS 很少见，约占所有乳糜微粒综合征病例的10%。大约90% 的FCS 病例是由LPL中的LOF 变体引起的。其余病例包括编码调节脂解途径蛋白质的其他基因的罕见变异。FCS的临床表现包括早期复发性急性胰腺炎、黄色瘤病、视网膜脂血症、肝脾肿大或脾肿大。与FCS 相比，MCS的遗传结构多样且复杂，包括多基因效应和诱发因素，如糖尿病、肥胖、饮酒或怀孕。MCS的表型与FCS 相似，但诊断年龄可能更晚，并且与FCS 患者相比，MCS患者的血脂谱显示乳糜微粒血症不那么明显，VLDL水平升高幅度更大。影响MCS 风险的遗传因素包括与FCS 相关的基因中的变异。据估计，在严重MCS患者中，高多基因风险评分的患病率为30%(甘油三酯水平为10mmol/l)。急性胰腺炎是乳糜微粒综合征患者的主要临床并发症。大量研究表明，患有轻度至中度高甘油三酯血症（2-10 mmol/l或177-886 mg/dl）的患者和具有导致脂肪分解受损的遗传变异的患者患急性胰腺炎的风险也会增加。另外，急性胰腺炎的风险比高于心肌梗死。总之，这些数据强调了新型降低甘油三酯疗法的重要性，不仅可以预防ASCVD，而且可以降低高甘油三酯血症患者急性胰腺炎的风险。采用健康饮食是对血浆甘油三酯水平产生改变的第一步。第一，减少糖和精制碳水化合物的摄入，增加膳食纤维和全谷物产品的摄入量。第二，应减少饮食中的饱和脂肪含量，脂肪中的热量应来自富含单不饱和和多不饱和脂肪的食物。第三，应注意调整整体能量摄入，以达到并保持最佳健康体重。当合理的饮食改变试验产生不充分的反应时，建议高危人群使用降脂药物。可用于降低LDL-C 和/或血浆甘油三酯水平的药物包括他汀类药物、贝特类药物、烟酸、PCSK9抑制剂和omega-3 FA制剂（表1）。他汀类药物、PCSK9抑制剂的甘油三酯降低效果充其量是适度的（通常降低5-15%），而烟酸、贝特类和omega-3 FA 可以被认为是适度有效的，在患有严重高甘油三酯血症的患者中，使甘油三酯水平降低高达40%。目前，没有一种上市药物对甘油三酯水平升高的患者高效(即能将甘油三酯水平降低50%或最好是70%的药物)，但正在开发中的新药似乎有潜力达到这一基准(表1)。
在欧洲心脏病学会(ESC) 和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS) 管理血脂异常的联合指南中，他汀类药物被推荐作为甘油三酯水平>2.3 mmol/l 的高危和极高危个体的一线药物(>200 mg/dl)。尽管接受了他汀类药物治疗，但甘油三酯水平在1.6–5.6 mmol/l (135–499 mg/dl) 范围内的高风险或极高风险患者的其他选择包括omega-3 PUFA 或贝特类（非诺贝特或苯扎贝特）联合用药，酌情服用他汀类药物。尽管在针对2 型糖尿病患者的FIELD 和ACCORD试验中未观察到非诺贝特对ASCVD 结局的显著有益影响，但亚组分析表明，甘油三酯浓度升高和/或HDL-C 水平低的患者ASCVD风险显著降低。正在进行的大型PROMINENT 试验将确定培马贝特（一种选择性PPARα 激动剂）对甘油三酯水平升高和2 型糖尿病患者ASCVD的影响，并有望解决长期以来关于这种治疗方法的临床问题。鉴于依折麦布可抑制Niemann-Pick C1 样蛋白 1（一种对肠道中胆固醇吸收至关重要的转运蛋白），该药物还应降低乳糜微粒及其残留物的胆固醇含量。许多临床试验证实，与单独接受他汀类药物的患者相比，接受依折麦布和他汀类药物联合治疗的患者的残余胆固醇水平（测量或计算）降低。据报道，依折麦布可增加VLDL-apoB-100 和IDL-apoB-100 分解代谢率，而不影响apoB-48 清除率。正如SHARP 和IMPROVE-IT 试验所示，依折麦布治疗后脂蛋白谱的这些变化与ASCVD 风险的减少有关。减少TRLs 和残余物的两种主要方法可以从上面讨论的代谢途径中得出：减少肝脏中VLDL1 的产生和通过增加脂肪分解和促进肝脏对残余物的吸收来增加TRLs 的去除。VLDL1 的产生可以通过抑制apoB-100 的产生或通过降低用于VLDL 颗粒组装的甘油三酯的可用性来下调。已知可降低VLDL1 产生的可用药物包括omega-3 PUFA、MTTP抑制剂洛米他派和米泊美生（apoB 合成的反义寡核苷酸抑制剂）。由于洛米他派或米泊美生促进肝内甘油三酯沉积的不良作用，可导致NAFLD，因此尚未在预后试验中评估其疗效。但是这两种化合物都可用于治疗FCS 和纯合子高胆固醇血症。Omega-3 PUFA制剂已经在大规模的ASCVD结果研究中进行了测试，但总体上仅提供了有限的证据来证明其在降低ASCVD风险方面的益处。例如，使用大剂量二十碳五烯酸(EPA)的REDUCE-IT实验使得ASCVD相对风险降低了28%。但是在高甘油三酯血症患者队列中使用EPA和二十二碳六烯酸的组合，没有降低ASCVD的风险。模拟实验结果表明，降低甘油三酯水平可能有益，但EPA在降低风险方面的作用仍未得到解释。在检查心血管结果的随机对照试验中，omega-3补充剂也与房颤风险增加有关。过去5 年的降脂相关药物开发主要集中在生产刺激TRL 脂解的药物。目前，主要目标是apoC-III 和ANGPTL3，因为它们可能会降低ASCVD 风险。两种最有前途的方法涉及RNA沉默技术和单克隆抗体抑制。针对APOC3 mRNA和ANGPTL3 mRNA的反义寡核苷酸目前正在II 期和III 期临床试验中进行评估。在动物和人体研究中，这些化合物可将血浆apoC-III 水平降低70-80%，将ANGPTL3 水平降低约80%。Evinacumab是一种针对ANGPTL3 的单克隆抗体，已被发现可降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的血浆甘油三酯和LDL-C 水平。这一观察表明对LDL 的作用方式与刺激LDL 受体活性的其他药物不同。对于所有这些新型药物，需要详细阐明它们对TRL 代谢途径的影响以更好地应用。这篇综述的重点是介绍我们目前对甘油三酯代谢调控的机制，以及其如何导致ASCVD和胰腺炎风险增加的理解。我们将来自人类详细动力学研究的信息与来自遗传学和流行病学的观察结果相结合，构建了控制合成、血管内加工（脂肪分解）和去除肝源性、含有apoB-100 和肠源性因素的图景。这种详细程度对于了解新型降脂药物的作用机制及其对疾病的潜在影响至关重要。然而，如何控制甘油三酯的转运以及导致残余物形成和ASCVD 风险的代谢缺陷需要进一步研究（框3）。与之前的降甘油三酯药物（包括贝特类、烟酸和omega-3 PUFA）相比，这些药物的作用范围广泛但疗效有限，而涉及抗体和RNA 沉默技术的新型疗法具有高度特异性，同时具有改善降低甘油三酯的特性。总而言之，对参与甘油三酯代谢的分子控制机制的深入了解为“精准医学”治疗方法奠定了基础。
https://www./articles/s41569-022-00676-y
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