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细胞的转录过程调控是细胞生长分裂和命运决定最关键的过程，而调控这一过程的生物大分子的组织形式却一直没有得到详尽的描述。生物大分子相分离的现象为解释细胞内分子的组织调控提供了全新的视角，MIT的Richard Young教授为我们揭示了相分离在基因转录过程中的重要作用。 早在今年7月份的时候，Richard课题组就在Science上发表了转录共激活因子BRD4和MED1通过形成相分离介导超级增强子形成1。而在最新的一期Cell当中，Richard等人发现许多转录因子，如OCT4, Myc都能与转录共激活因子相互作用，通过相分离激活基因的转录2。
大多数转录因子除了包含DNA结合结构域，还包括与基因转录相关的激活结构域。因为这些转录激活结构域通常是无序的，缺乏蛋白质结构层次的研究，导致我们对其与共转录激活因子的相互作用形式知之甚少。在这篇文章当中，作者发现胚胎干细胞多功能转录因子OCT4， 雌激素受体，酵母GCN4转录因子都能与Mediator形成相分离，进而驱动基因转录。 作者首先利用了ChIP-seq和RNA-FISH技术证明了OCT4与Mediator共定位在细胞的超级转录因子上，当在细胞中选择性降解OCT4会影响Mediator的定位和聚集，同时显著地降低靶基因Nanog mRNA 水平。在体外的实验上，研究人员发现OCT4与Mediator共定位到液滴当中，增加盐浓度可以削弱OCT4与MED1的相分离能力。作者进一步对OCT4的相分离机制进行研究，发现其N端和C端的转录激活区的酸性氨基酸对于其与MED1的相互作用十分重要。突变了这些酸性氨基酸会组织OCT4与MED1形成共定位液滴，同时削弱OCT4的转录激活能力。
研究发现，不仅仅是OCT4，包括MYC, SOX2等转录因子都能在体外实验中形成液滴，并与MED1具有共定位。这一结果表明，通过相分离的形成驱动基因的转录可能是转录因子普遍存在的一个特性。
这一项研究为我们揭示了基因转录过程可能不是传统意义上的一个转录因子激活一个基因表达，而是通过众多分子相分离的形式完成的。同时为我们理解许多与癌症发生相关的转录因子融合提供了新的线索，即肿瘤细胞通过融合不同的转录因子而产生的蛋白质能够招募更多不同的共激活因子从而驱动原癌基因的转录。理解这些相互作用的方式，知道转录过程的调节手段将为我们设计新的药物开拓全新的道路。 参考文献 1. Sabari, B.R. et al. Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control. Science 361, 3958 (2018). 2. Boija, A. et al. Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity of Their Activation Domains. Cell (2018). doi:10.1016/j.cell.2018.10.042 GoDesign ID：Molecular_Design_Lab
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