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——生物学背景—— 转移是乳腺癌的主要死因。基因组的变化贯穿了早期到晚期，而早期的变化并不能说明致死的原因，因而对于转移性乳腺癌的针对性研究至关重要。来自瑞士的研究者利用617位转移性乳腺癌的样本进行了全外显子组测序，包括381位HR+/HER2-患者，182位三阴性乳腺癌患者，以及30位HER2+患者。该研究发表在Nature杂志上。 ——适用人群—— 转移性HR+/HER2-患者体细胞的驱动突变有9个基因，分别是TP53, ESR1,GATA3, KMT2C, NCOR1, AKT1, NF1, RIC8A和RB1，这些驱动突变与早期乳腺癌不同，也说明癌症恶化过程是伴随着基因组变化的。与早期三阴性乳腺癌比，转移性三阴性乳腺癌显示出与同源重组DNA修复相关的基因中的丧失功能的突变频率有所增加（7% versus 2%）。在HR+/HER2-患者中富集的有变化的基因中，TP53, RB1和NF1，与突变特征S10，S13和S17和临床结果最相关。鉴别出的与不良结果相关的基因组改变可以更好的筛选入组临床患者，疾病治疗过程中也应当尽早考虑基因组改变。 20%接受雌激素治疗的乳腺癌患者会出现ESR1的突变，而最新的研究还表明除了ESR1外，还有其他的驱动基因发生改变。比如出现雌激素疗法抗性的病人可能会有雌激素受体和MAPK通路，包括激活的ERBB2（编码HER2蛋白）以及NF1基因的失去功能突变。 接着，研究者们对与驱动基因进行了详细的分析。在所有突变中ESR1和TP53互斥程度最高。现有研究发现对于有RB1突变的患者来说，CDK4抑制剂Ribociclib几乎无效。NF1与MEK通路激活相关，然而有NF1突变的患者对于MEK抑制剂selumetinib却没有反应。ESR1突变在雌激素抗性的患者中占24%。拷贝数分析发现，在转移性HR+/HER2患者中有18个扩增子比在早期乳腺癌中出现频率更高。研究者也分析了突变负荷和克隆多样性，发现相比早期乳腺癌，转移性乳腺癌更复杂。另外，文章也对不同变化对应的生存分析数据做了比较。 ——小结—— 文章对于病人进行了全外显子测序，将转移性乳腺癌的数据与早期乳腺癌的数据（来自TCGA）进行了比较，分析了突变基因、突变特征、突变负荷、克隆多样性等基因层面的信息，并将这些结果做了相应的生存分析，具有较强的临床指导意义。最难能可贵的是，作者横向比较了现有针对基因改变的药物临床试验情况，分析了成功与失败的原因，临床价值很高。 参考文献： F. Bertucci, et al., "Genomic characterization of metastatic breast cancer." Nature 569.7757 (2019): 560. DOI: 10.1038/s41586-019-1056-z 作者: 高帅师 |
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