【原】【癌症治疗】靶向TP53突变的新型双特异性抗体疗法

TP53是重要的抑癌基因，其编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导凋亡等方面起着关键的作用。TP53基因的突变是肿瘤发生的重要因素之一，TP53突变在超过50%的肿瘤患者中存在，比例远高于其它常见的基因突变。因此，TP53可能是未来抗肿瘤疗法的一个重要的靶点。另一方面，传统的小分子药物很难有效靶向p53，目前尚未有公认的p53靶向药问世，人们正在积极寻找靶向p53的新方法。2021年3月1日，美国约翰霍普金斯大学Bert Vogelstein教授等团队合作在Science上发表题为“Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation”的文章，报道了一种靶向TP53常见突变的新型双特异性抗体疗法。

——基本原理——

p53是一种细胞内蛋白，主要位于细胞核内，因此常规方法无法实现基于抗体的治疗。然而，蛋白质被蛋白酶体降解成多肽，这些多肽的一部分可以与人类白细胞抗原（HLA）蛋白形成复合物后被呈递在细胞表面。这在原则上使适当设计的抗体在与细胞表面HLA结合时能够识别细胞内蛋白质的肽片段。175位上精氨酸到组氨酸的取代(R175H)是最常见的TP53突变，也是所有肿瘤抑制基因中最常见的突变。突变的p53^R175H被降解后产生肽段HMTEVVRHC与HLA最常见的等位基因HLA-A*02:01形成复合物暴露于细胞表面成为富有吸引力的癌症治疗靶点。然而，这些新抗原肽- HLA复合物通常以低密度存在于细胞表面上，为了达到有意义的治疗效果，需要一种有效的治疗模式。T细胞在极少量的抗原存在时也能被激活。因此，研究人员试图产生一种基于T细胞的治疗方法，通过一种新开发的抗体特异性结合p53^R175H肽HLA复合物，将T细胞与癌细胞连接起来，激活T细胞功能，从而特异性杀伤癌细胞。

图1 双特异性抗体的作用机制。

——实验测定——

研究人员首先利用一个表达多种抗体可变片段的大型噬菌体库筛选获得高亲和力与p53^R175H肽-HLA复合物结合而不与野生型p53肽-HLA复合物结合的抗体H2。之后将H2和能与T细胞表面CD3受体特异性结合的抗体融合筛选获得双特异性抗体H2-scDb。这种双特异性抗体与p53^R175H肽-HLA复合物结合，亲和性（解离常数Kd = 86 nM）高于典型的T细胞受体，并引导T细胞识别表达复合物的癌细胞。尽管细胞表面的多肽-HLA复合物密度很低，但通过质谱定量等实验可以证明，双特异性抗体有效激活T细胞分泌细胞因子，杀死靶癌细胞。并且这种杀伤作用依赖于同源HLA和特定TP53突变的表达。

无论是在肿瘤移植后不久开始还是肿瘤已经完全形成时进行，双特异性抗体都可以导致小鼠体内的人类异种移植瘤消退。这都表现了双特异性抗体在癌症治疗方面的应用潜力。

图2 H2-scDb的体内抗肿瘤作用

——小结——

Bert Vogelstein教授是癌症基因组学领域的先驱。1989年，他的团队发现p53基因是癌症中最常见的突变基因，而且揭示了癌症是由特定的癌基因和抑癌基因的基因改变逐渐累积所导致的。如今他们开发的基于抗体的治疗方法，发现高度特异性的靶向由常见TP53突变衍生的新抗原，推动了癌症免疫治疗的发展。然而面对p53这个无比重要又难以成药的靶点，还有很多工作有待完成。我们可以期待科学工作者的继续努力，早日实现癌症治疗上的突破，使人类健康事业迈上新的台阶。

  

参考文献：

Emily, Han-Chung, Hsiue, et al. "Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation." Science 371.6533 (2021): eabc8697.

DOI:10.1126/science.abc8697.