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2021年3月，韩国CHA大学Jong-Lyel Roh课题组在CancerLett.上发表了题为“Mitochondrial pyruvate carrier 1 regulates ferroptosis in drug-tolerant persister head and neck cancer cells via epithelial-mesenchymal transition”的文章，表明MPC1在耐药头颈癌细胞中通过调节上皮-间充质转化和线粒体代谢来影响细胞对铁死亡的敏感性。 ——背景—— 铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡，由细胞内脂质氢过氧化物累积所致。近期的研究发现，发生上皮-间充质转化（EMT）的耐药癌细胞对铁死亡更敏感。耐药癌细胞具有依赖脂质过氧化物酶途径的间充质特征。这表明抑制GPX4或xCT可能有助于通过诱导铁死亡来治疗耐药癌细胞。线粒体丙酮酸载体1（MPC1）是一种将丙酮酸转移到线粒体的内膜蛋白。MPC1的表达由组蛋白赖氨酸去甲基化酶5A (KDM5A)调节，KDM5A-MPC1信号通路促进癌细胞的进展。癌细胞中KDM5A-MPC1轴的调节可能通过控制EMT和线粒体代谢来影响细胞对铁死亡的敏感性。 ——结果—— 耐药癌细胞具有间充质特征。 作者使用厄洛替尼诱导癌细胞发生耐药，与亲代头颈癌细胞相比，厄洛替尼耐药细胞（erPCCs）具有更强的迁移能力（图1A-D）。同时，erPCC的上皮标志物CDH1 mRNA水平较亲代细胞低，而间充质标记物VIM，ZEB1 mRNA水平更高。而且与亲代细胞相比，erPCCs的GSH水平更低，而NAD/NADH水平更高（图1E-I）。
图1 耐药癌细胞具有间充质特性 erPCC在体外与体内对GPX4和xCT抑制更敏感。 与亲本细胞相比，erPCC对铁死亡诱导剂RSL3，ML210，Erastin等更敏感，脂质过氧化、细胞内铁池和线粒体ROS水平也更高。在体内模型中，GPX4沉默导致亲代细胞和erPCC肿瘤生长减缓，其中对erPCC形成的肿瘤的减缓作用更显著。柳氮磺吡啶对亲代细胞和erPCC的肿瘤生长均有抑制作用，对erPCC的抑制更明显（图2）。
图2 erPCC对GPX4和xCT抑制更敏感，在体内GPX4和xCT的抑制诱导铁死亡 erPCC 中KDM5A高表达，MPC1低表达。 MPC1的沉默增强间充质标记物表达和铁死亡。 erPCC中KDM5A mRNA水平较亲本细胞高，而MPC1 mRNA水平低，与蛋白水平一致。使用siKDM5A降低KDM5A水平，导致了MPC1表达增加，间充质水平降低，同时对铁死亡敏感度降低。接下来使用siMPC1，导致细胞EMT水平升高，GPX4表达降低，同时对铁死亡诱导剂更敏感（图3）。接下来研究了erPCC和siMPC1细胞在三羧酸循环和谷氨酰胺水平的变化。发现在erPCC和siMPC1细胞中，谷氨酰胺相关分解酶mRNA水平升高，线粒体ROS升高，对铁死亡更敏感（图4）。
图3 MPC1影响铁死亡敏感性
图4 MPC1调控谷氨酰胺分解 在体内模型中，柳氮磺吡啶对载体或shMPC1组小鼠体内肿瘤均有抑制作用，而对shMPC1组抑制更明显。在shMPC1组中GPX4表达减少，GSH含量也减少（图5）。
图5 体内MPC1的抑制增强了铁死亡敏感性 ——小结—— 耐药癌细胞erPCC具有间充质性状和更弱的抗氧化能力，对铁死亡诱导剂更敏感。erPCC中，KDM5A表达增加和MPC1表达减少相关。抑制KDM5A增加了MPC1的表达，降低了erPCC对铁死亡诱导剂的敏感性。在体外和体内，MPC1抑制增加了间充质标记物表达、谷氨酰胺分解和对铁死亡诱导剂的敏感性。数据表明，调节KDM5A-MPC1轴在促进耐药癌细胞发生铁死亡方面具有治疗潜力。 参考文献： You JH, Lee J, Roh JL. Mitochondrial pyruvate carrier 1 regulates ferroptosis in drug-tolerantpersister head and neck cancer cells via epithelial-mesenchymal transition. Cancer Lett. 2021 Jun 1;507:40-54. doi:10.1016/j.canlet.2021.03.013. |
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