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笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，分四季度总结解读2021年获批的小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。 一季度获批的小分子药物 1/19/2021: Verquvo (Vericiguat) Verquvo（结构见图2）是拜尔和默沙东（默沙东拥有美国权益）联合开发的first-in-class的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，用于慢性心衰和射血分数低于45%的成人患者，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。sGC是一氧化氮（NO）信号通路中的一种重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内cGMP的合成，cGMP是第二信使，在血管张力、心脏收缩性和心脏重构的调节中发挥作用。心力衰竭与NO的合成功能受损和sGC活性降低有关，可能导致心肌和血管功能障碍。Verquvo作为sGC激动剂，可以增加细胞内cGMP水平，导致平滑肌松弛和血管舒张。本公众号此前介绍的畅销药Entresto（top 22）也是用来治疗心力衰竭的"重磅炸弹"。 1/21/2021: Cabenuva (Cabotegravir, rilpivirine) Cabenuva（结构见图2）是由GSK、pfizer和日本Shionogi（2012年10月加入）的合资公司ViiV Healthcare与强生联合研发的首个长效HIV治疗药物，仅需每月注射一次。Cabenuva的成分包括HIV-1整合酶链转移抑制剂cabotegravir和非核苷逆转录酶抑制剂rilpivirine。Cabotegravir通过结合整合酶活性位点和阻断逆转录病毒DNA整合的链转移步骤来抑制HIV整合酶。Rilpivirine通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶（RT），早于2011年已在美上市（由强生子公司杨森研发）。 2/3/2021: Tepmetko (Tepotinib) Tepotinib（结构见图2）是德国默克研发的first-in-class（2020年3月在日本上市）靶向MET（mesenchymal-epithelial transition，间质上皮转化因子）的激酶抑制剂，用于治疗伴有MET外显子14跳变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。MET突变大概占NSCLC的3%-5%。全球目前有三款MET抑制剂上市，除了tepotinib外，还有诺华的capmatinib以及国内和黄医药的赛沃替尼。
图1. 已上市的MET抑制剂的结构。
图2. 2021年第1-3个获FDA批准上市的小分子药物的结构。 2/5/2021: Ukoniq (umbralisib) Umbralisib（结构见图5）是由TG Therapeutics研发的PI3K-δ和CK1-ε激酶抑制剂。PI3K-δ在正常和恶性B细胞中均有表达，CK1-ε则与淋巴瘤等多种癌症的发病机制有关。Umbralisib的适应症有两个：1）既往至少接受过一次抗CD20方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）；2）至少接受过三种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）。 2/12/2021: Cosela (Trilacicilib) Trilacicilib（结构见图5）是由G1 Therapeutics研发的CDK4/6激酶抑制剂，在铂/依托泊苷或拓扑替康化疗前使用，用于减少成年小细胞肺癌患者因化疗引起的骨髓抑制的发生率。化疗最常见的副作用之一是骨髓抑制[2]。骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSPC, Hematopoietic stem and progenitor cells）是中性粒细胞、红细胞和血小板等重要细胞的来源，而HSPC的增殖依赖于CDK4/6活性，因此在化疗前抑制CDK4/6活性可以将HSPC短暂停滞在G1期，从而减少化疗药物对HSPC的杀伤。国内先声药业在2020年8月license-in了trilacicilib大中华区的权益。2021年12月31日，恒瑞的CDK4/6抑制剂达尔西利获批上市。
图3. 已上市的CDK4/6抑制剂的结构。 2/26/2021: Nulibry (Fosdenopterin) Fosdenopterin（结构见图5）是由BridgeBio Pharma公司研发的环吡蝶呤单磷酸（简称cPMP）药物，用于降低A型钼辅助因子缺乏症（MoCD） 患者的死亡风险。A型MoCD患者由于MOCS1基因突变导致不能合成MOCS1A/B酶依赖的中间底物cPMP。通过静脉注射fosdenopterin，给患者提供了外源的cPMP。如图4所示，cPMP被转化为MPT，随后MPT被转化为钼辅助因子（Moco）。Moco是钼依赖酶如亚硫酸盐氧化酶等必需的物质。
图4. cPMP转化为Moco的合成路线。图片改编自：https://en./wiki/File:Moco_Biosynthetic_Pathway.pdf  图5. 2021年第4-6个获FDA批准上市的小分子药物的结构。 3/2/2021: Azstarys (Serdexmethylphenidate， dexmethylphenidate) Azstarys（结构见图7）是美国Corium公司研发的一种中枢神经系统兴奋剂，用于治疗6岁及以上的注意缺陷多动障碍（ADHD）患者。Azstarys的成分包括serdexmethylphenidate (SDX)和dexmethylphenidate (右哌甲酯)。SDX是右哌甲酯的前体药，与母体相比，SDX的优势在于延迟起作用和延长作用持续时间。右哌甲酯于2001年被FDA批准上市，而哌甲酯更是早在1955年就获批上市，但其治疗ADHD的机制尚不明确。本公众号此前介绍的畅销药赖氨酸安非他命（top 20）也用来治疗ADHD。值得注意的是，此类药物一直有滥用的风险。 3/10/2021: Fotivda (Tivozanib) Tivozanib（结构见图7）是由AVEO Oncology公司研发的血管内皮生长因子受体（VEGFR）激酶抑制剂，用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗。Tivozanib同时也抑制c-KIT激酶（活性比VEGFR低8倍）。VEGF是一种有丝分裂因子，在肿瘤组织的血管生成和血管通透性中起着重要作用。通过阻断VEGF诱导的VEGFR激活，tivozanib抑制肿瘤组织中的血管生成和血管通透性，从而抑制体内肿瘤生长。VEGFR是多种疾病的重要靶点，本公众号此前介绍的畅销药尼达尼布（top 25）也同样抑制VEGFR。 3/18/2021: Ponvory (Ponesimod) Ponesimod（结构见图7）是一种鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，用于治疗复发型多发性硬化（MS）。Ponesimod治疗MS的机制尚不明确，但可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移有关。Ponesimod阻断了淋巴细胞从淋巴结排出的能力，减少外周血淋巴细胞的数量。 本公众号此前介绍的畅销药富马酸二甲酯（top 11 ）、芬戈莫德（top17）和特立氟胺（top 23）都是治疗MS的药物，其中芬戈莫德也是S1P受体调节剂。S1P受体调节剂的市场竞争非常激烈，除了芬戈莫德和ponesimod外，诺华的siponimod和BMS的ozanimod分别于2019和2020年上市。值得注意的是，ponesimod在与特立氟胺的头对头实验中显示出更优的疗效，在108周治疗期间，无复发的患者比例分别为70.7%和60.6%。
图6. 部分上市的治疗多发性硬化症的分子结构。
图7. 2021年第7-9个获FDA批准上市的小分子药物的结构。 小结 如表1所示，2021年第一季度，FDA总共上市了14个药物（注意此处只包括NME和治疗性生物产品，不包括疫苗、细胞和基因治疗产品等[1]），分别有： 1）9个小分子药（以上已介绍）。 2）1个环肽：Lupkynis，一种钙调神经磷酸酶抑制剂，联合免疫抑制疗法用于治疗活动性狼疮性肾炎成人患者。 3）1个单抗：Evkeeza，血管生成素样3抑制剂，用于治疗12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。 4）1个ASO：Amondys 45，靶向抗肌萎缩蛋白（dystrophin） pre-mRNA的Exon45，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。 5）1个PDC：Pepaxto，联合地塞米松用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者，由于会增加患者死亡风险已于10月份退市。 6）1个多肽：Zegalogue，胰高血糖素类似物，用于6岁及以上的糖尿病患者的严重低血糖治疗。 从药企占比来看，14个新药中，6个是由big pharma研发的，8个出自相对不大的biotech。从适应症看，肿瘤相关适应症占比5个，其次是遗传病（占3个）和CNS（占2个）。 表1：2021Q1获FDA批准上市的药物
参考文献： [1]https://www./drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2021 [2]https://www./news/detail.aspx?mtt=107 |
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