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——背景—— 新冠病毒大流行已经严重影响了人们生活，如何降低传染率和死亡率是目前急需解决的一大问题。传统药物开发时间周期太长，而疫苗对持续变异的毒株并不能提供100%的预防感染，基于计算方法的策略可以快速发现一些潜在的抑制剂。这些年人工智能的方法在药物设计上也发挥了重要的作用，包括基于口袋的三维全新分子的生成等。本文主要介绍虚筛的分子对接方法。分子对接可以在有限的时间内对大规模的库进行虚拟筛选，降低命中成本，增加找到所需药物的机会。新冠的入侵、感染和复制的机制已得到实验学家的证实，参与该系列的分子靶标也已经被发现，老药新用成为目前抗新冠药物潜力。本文报道了目前各个靶标对应的已批准、临床和临床前的候选分子的计算研究，流程见图1。
图1 老药新用抗新冠的计算流程图 ——SARS-CoV-2 的药物靶点—— 本文主要简略介绍新冠病毒的药物靶标以及针对这些靶标找到的一些潜在分子。 病毒感染期的关键过程包括进入和复制，破坏这些过程被确定为抗病毒药物设计的关键。 刺突糖蛋白（Sprotein） S蛋白与人ACE2结合使得病毒进入。S蛋白通过它的两个亚基S1和S2介导膜融合。因此，靶向S蛋白可能有助于最大限度地减少病毒传播。 非结构化蛋白（Nonstructural proteins） 在病毒进入后，病毒会释放其基因组RNA到宿主细胞质中，并进一步转化成多蛋白（pp1a和1ab）。这些多蛋白在病毒蛋白酶的作用下被切割成16种非结构蛋白（nps）。他们可以作为抗新冠的重要靶标。在这16个nps中，有一些在病毒传播和复制中起到至关重要的作用。 3CLpro（Mpro; Main protease; nsp5) 负责在11个备选位点切割多蛋白来产生大量的nps，这对病毒复制至关重要。His41和Cys145是催化位点，其底物结合位点位于结构域1和2之间。Mpro对病毒组装和成熟至关重要，是抗病毒的重要靶点。 RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp; nsp12) 是病毒和核心成分，其作用于病毒基因组复制和病毒基因转录。虽然nsp12催化活性最小，但它需要来自其他辅助因子（nsp7和nsp8）来展示重要的聚合酶活性。已经有作者用辅助因子，nsp12和RNA模板来模拟复制酶。RNA的第一个转角和nsp12活性位点裂缝之间的结合，而nps8通过结合在裂缝对立面而定位在RNA的第二个转角处。因为nps8螺旋的正电级的延伸参与了新冠病毒长的基因组的复制。因此，nip12-nsp7-nsp8是病毒复制的核心成分，也是药物靶标的关键点。 木瓜样蛋白酶（PLpro3；nsp3）与之前报道的sars-cov有83%的序列相似性。有作者报道了这两种蛋白酶对宿主底物有着不一样的偏好。新冠的PLpro切割泛素样干扰素刺激基因15蛋白（ISG15），而sars-cov更倾向于靶向泛素链。晶体结构进一步表明PLpro与ISG15的复合物形成了特定的相互作用。PLpro负责复制酶复合物和传播，是抑制SARS-COV2的重要靶点。 除了nsp3，nsp5和nsp12，其他nsps也在复制或宿主免疫系统调控中扮演重要角色。Nsp9是二聚蛋白，负责RNA复制。因此，任何破坏其二聚都是一种非常好的策略。最近发现，nsp15有逃避宿主免疫系统的能力，可能是一个靶标。 ——不同靶标的候选药物分子—— 表1列出了抗S蛋白的候选分子及其计算工作。可以看到，通过分子对接虚筛后，大部分都进行了分子动力学模拟。其中分子4是来自中药成分。 表1 抗S蛋白的分子结构及其计算工具
表2给出了抑制3CLpro的分子结构及其对应分数。其中由于严重的不良反应，分子1 binifibrate被撤下。 表2 抗3CLpro的分子结构和分数
表3给出了抗RdRp的候选分子。充分利用抗病毒药物对RdRp酶的影响，以及除了FDA批准的药物外，临床候选药物也可以列为RdRp酶的有效抑制剂的筛选目标。抑制nsp12-nsp7和nsp12-nsp8的相互作用，是阻断nsp12的重要的手段。 表3 筛选出的抗RdRp的分子结构、分数和计算工具
针对PLpro和其他的靶标的分子结构如表4所示。 表4 抗PLpro和其他的最优分子结构及分数、工具
——小结—— 通过分子对接和MD等方法，预计发现的35种分子都会与这些靶标结合，这些单一或组合疗法会被进一步的临床实验中得到验证。因此可以发现，基于老药新用的数据和计算的工具在有限时间内迅速凸显出了重要的价值。 参考文献： |
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