连续性肾脏替代治疗的抗凝策略（上）

翻译：方春晓   编辑：未亚平

                        摘要
    对于肾功能不全的危重患者，连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy，CRRT）是一项重要但具有挑战性的治疗方法。滤器或回路内发生凝血会导致治疗中断，或者治疗疗效降低。可以使用抗凝剂来预防这种并发症。然而，这样做会给已经病危的患者带来意外并发症的风险，例如出血或代谢紊乱。对适应症、治疗方式和监测原则的透彻了解对于安全有效地使用这种治疗方法是必要的。为了支持CRRT，这篇综述为临床医生提供了关于何时抗凝，不同药物差异，药物推荐剂量，给药途径，以及对接受抗凝的患者进行适当的实验室监测等方面的重要信息。 

急性肾损伤 (acute kidney injury，AKI) 患者通常需要肾脏替代治疗 (RRT) 作为主要支持手段，以处理药物治疗无效的继发性并发症，包括高钾血症、代谢性酸中毒、容量超负荷和尿毒症。虽然间歇性血液透析(intermittent hemodialysis ，IHD) 是RRT最常见的方式，但由于需要相对较高的血流速度（例如，200-450 mL/min）。重症监护病房 (intensive care unit，ICU) 环境下出现以上继发性并发症，通常CRRT是首选的肾脏支持方式，采用较低的血流量（例如，100-250 mL/min），溶质去除速度更加缓和。CRRT的类型包括连续性静脉-静脉血液滤过 (continuous venovenous hemofiltration，CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析 (continuous venovenous hemodialysis，CVVHD)和连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)。溶质清除是通过对流清除（CVVH和CVVHDF）或扩散清除（CVVHD和CVVHDF）实现的，具体取决于模式。虽然这些CRRT方式单位时间的溶质清除率较低，但与IHD（3-5小时）相比，这些方式可以在较长时间（数小时至数天）内进行持续的溶质清除。

体外循环凝血是IHD和CRRT的并发症。体外循环中血栓的形成受多种因素的影响，包括血液通过非生理环境，滤过分数，血液出现湍流，以及危重患者中存在的众多凝血异常。普通肝素(Unfractionated heparin，UFH) 是IHD最常用的抗凝剂，可以采用多种给药策略，包括初始单次给药，间隔推注给药和在3至5小时的治疗过程中连续给药。与IHD相比，CRRT由于治疗持续时间较长，使得凝血成为这种方式十分具有挑战性的并发症。虽然对凝血发生率的估计各不相同，但CRRT期间频繁的回路凝血会导致失血、CRRT治疗剂量和溶质清除率降低以及费用使用增加。尽管不同机构的做法有所不同，为了延长滤器寿命，AKI的改善全球肾脏预后组织(the Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO) 指南建议对可以进行CRRT的患者进行局部枸橼酸盐抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA) 或全身肝素抗凝。局部抗凝是指从患者身上引出的血液在通过体外回路时被抗凝剂拮抗，一旦通过该回路，血液抗凝作用就会被逆转，然后再返回患者体内，从而避免抗凝剂的全身暴露。尽管有KDIGO的建议，但估计有30%-60%的患者在没有抗凝的情况下接受CRRT，部分原因可能由于这些患者存在容易出现出血并发症的情况。抗凝实践的这种可变性还与从临床医师的偏好，以及启动CRRT抗凝治疗策略的方便程度有关。

本综述的目的是就何时开始抗凝治疗，抗凝治疗方式的选择以及危重患者CRRT的抗凝效果监测提出一些疑虑和争议。

决定抗凝

根据特定患者的风险与益处来决定是否使用抗凝剂，这是与CRRT使用抗凝剂相关的最重要的问题之一。从广义上讲，KDIGO指南建议对RRT期间尚未接受全身抗凝且出血风险未增加的所有患者进行抗凝治疗。该建议特别适用于CRRT患者，其中RCA优于肝素，除非患者有使用枸橼酸盐的禁忌症。如果存在禁忌症，建议使用UFH或低分子量肝素 (low molecular weightheparin，LMWH) 而非其他药物来维持CRRT。一套关于CRRT的质量评估报告推荐至少每天20小时或更长时间的有效治疗时间。由于滤器凝血而导致的治疗中断可能会严重阻碍临床医师实现这一目标。然而，使用抗凝剂需要额外的费用，并可能导致意外并发症。表1进一步强调了CRRT抗凝的潜在利弊。然而很少有直接比较CRRT患者的抗凝与不抗凝的数据。事实上，Cochrane对截至2019年9月的数据进行回顾，并没有发现任何关于枸橼酸盐与不抗凝的随机或半随机试验，并且仅发现了一项关于肝素与不抗凝的小型 (n = 10)分析。由于可比较数据很少，许多在临床医师在决定是否抗凝时，必须考虑危重患者存在的临床和技术因素。

影响CRRT运行质量的第一个技术因素是患者的透析通路。首先的是右侧颈内静脉通路并采用大型（13.0-13.5 法式规格）并排管腔导管。一项小型随机试验发现，与终止于上腔静脉的导管相比，使用终止于右心房的较长导管在过滤器寿命和透析剂量方面具有优势。维持足够的血流速率的能力对于CRRT运行也很关键。150 -250mL/min的血流速率通常可最大限度地减少与高流量相关的湍流和，以及减少与低流量相关的凝血，从而有利于CRRT运行。与延长滤器寿命相关的另一个因素是使用置换液作为滤器前血液稀释，而不是滤器后血液稀释，例如，与CVVH和CVVHDF一样。在CRRT的3种主要输送模式中，使用扩散方法的那些透析可以提供更好的滤器寿命。事实上，最近的一项系统评价和荟萃分析 (systematic review and meta-analysis，SRMA)发现，与CVVH相比，使用CVVHDF 或CVVHD的失败率降低了44%。最后，减少气泡捕集器中血液和空气的接触并及时响应设备发出的警报应优先考虑。对于上述几点不利的情况，临床医生应更强烈地考虑抗凝作为改善CRRT实施的一种手段。

除了技术方面的考虑外，在使用抗凝剂维持CRRT时，还有许多患者特定的因素需要评估。AKI的KDIGO指南认为，患有某些疾病的患者可能无法从CRRT的额外抗凝治疗中受益。肝功能衰竭、血小板减少症、凝血功能障碍或活动性出血的患者可能属于这一类。在治疗这些患者时，重要的是要注意CRRT可以在没有抗凝的情况下进行。如前所述，一些研究指出高达60%的患者接受CRRT而没有抗凝。对于有局部或全身抗凝禁忌症的患者，其中一种选择就是使用含肝素的液体来启动透析回路。许多有关需要CRRT支持患者的数据库都指出，可以使用1-3L的生理盐水（加或不加肝素）来对CRRT管路进行预充。当使用肝素时，将5000 -10 000 IU的肝素剂量添加到1-2 L的生理盐水中。对于不打算接受抗凝治疗的患者，可以随后使用无肝素生理盐水进行第二次循环灌注。尽管有以上这种做法，但有限的数据都说明在循环启动期间需要使用抗凝剂，例如一些数据显示在CVVHDF之前使用肝素生理盐水预充并不会降低血栓形成或抗凝需求。

一些曾被认为在CRRT期间有抗凝禁忌症的患者正在重新评估。最近的一项小型试验(n=31)将65岁以上被认为具有高出血风险的患者随机分配至RCA组，或不使用抗凝治疗组。RCA组的患者滤器寿命更长，滤器更换次数更少，出血率更低。另一个经常被认为有抗凝禁忌症的人群包括肝功能障碍患者。急性肝功能衰竭患者、肝硬化患者和接受肝移植的患者AKI发生率非常高，急性肝功能衰竭的发生率高达80%。因此，其中许多患者将需要CRRT。由于出血并发症的风险，和/或与肝脏由于无法代谢枸橼酸盐导致低钙血症和代谢性酸中毒的风险，这些患者通常推迟抗凝治疗。令人欣慰的是，最近一项对接受CRRT的肝功能衰竭患者的病例对照研究表明，与未接受抗凝治疗的患者相比，接受枸橼酸盐抗凝治疗的患者滤器寿命更长，滤器故障更少且出血或代谢并发症没有增加。此外，Zhang 等人最近的SRMA解决了同样的问题。他们纳入了1241名需要CRRT的肝功能不全患者的研究。尽管这些患者的pH值、碳酸氢盐、总钙与离子钙的比例以及代谢性酸中毒的发生率较基线显着增加，但与非肝功能衰竭组相比，这些值没有显着差异。更重要的是，RCA延长了CRRT滤器的寿命，而不会增加与低钙血症相关的不良事件或对死亡率产生负面影响。这些数据表明，肝功能障碍患者接受CRRT时不应该主动排除的枸橼酸盐抗凝治疗，尤其是当无抗凝剂CRRT导致CRRT治疗剂量不理想时。

目前还没有足够的资料来确定哪些病人绝对能从抗凝中获益。一个合理的方法是考虑与滤器凝血相关的因素。最近的一项SRMA研究了抗凝以外的因素，以确定那些可能影响CRRT滤器寿命的因素。需要机械通气、有肝素抗体、SOFA(序次器官衰竭评估)评分较高、离子钙含量较高、pH值较高、纤维蛋白原含量较高、血小板计数较高、浓缩红细胞输注的患者过滤器寿命较短。需要更多的证据来证实其中一些联系;然而，对于在床边的临床医生来说，这些因素可以影响他们主动抗凝的决定，而不是由于存在这些影响因素坐以待毙，等待着CRRT治疗失败。

全身抗凝

尽管KDIGO推荐使用枸橼酸盐进行局部抗凝，但据报道，使用肝素进行全身抗凝是世界范围内CRRT最常用的抗凝药物。UFH通过增强抗凝血酶III的作用发挥抗凝血作用。这使凝血因子IIa(凝血酶)和Xa失活，并阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白。UFH由肝素分子组成，大小从5-30kD不等。较大的肝素分子主要抑制因子IIa，而较小的分子主要抑制因子Xa。虽然在CRRT中经常使用肝素，但肝素的剂量远未标准化。有关CRRT期间肝素使用的临床研究肝素使用的剂量不甚相同，也存在不同给药策略。肝素通常通过透析管路的引血端连续输注，输注速度从3-20单位/公斤/小时不等，可在此之前快速滴注1000到5000单位。

治疗期间抗凝药物监测是重要的，因为肝素药物代谢动力学是不可预测的，特别是在危重患者。个体抗凝反应因抗凝血酶水平和活化血小板数量的不同而不同。通常在输注肝素后6小时和在调整肝素输注速度后6小时后，通过检查激活的部分凝血酶活时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)来实现对肝素抗凝的检测。CRRT中肝素的一些给药方案试图通过保守给药策略来最小化全身抗凝，而其他一些给药方案使用更自由的给药策略，以aPTT正常上限的1.5 - 2倍为目标。

虽然使用肝素进行抗凝有好处，但也有许多并发症。肝素的优点包括较低的价格，广泛的可用性，易于监测，半衰期短和可逆性。肝素的缺点包括出血风险、肝素耐药性、不可靠的药代动力学和血小板减少。危重患者由于许多原因，如需要手术、创伤、肝功能障碍和血小板减少，已经被认为是出血高风险患者，为维持CRRT引入全身抗凝进一步增加了这种风险，事实上，出血是CRRT中使用UFH最常见的并发症。肝素耐药性的定义是需要大剂量肝素进行抗凝，每天超35000单位肝素，以达到aPTT正常水平的1.5 - 2倍。这是由抗凝血酶III (AT III)缺乏引起的。先天性ATIII缺乏也会发生，但并不常见。危重患者ATIII缺乏更可能是由于休克、肝功能障碍、围手术期出血、甚至透析等条件导致ATIII水平降低所致。肝素诱导血小板减少症(HIT)是肝素的一种有充分证据支持的副作用，肝素与PF4(血小板因子4)结合，导致抗体的产生。这些抗体然后可以激活血小板，引起血小板被消耗或破坏的血栓前状态。因此，在接受肝素维持CRRT的患者中，应密切监测血小板计数。在确诊为HIT的情况下，应避免使用所有肝素类产品。

低分子肝素，如依诺肝素和达肝素钠，也可用于CRRT的抗凝。然而，大多数文献研究的是IHD的使用而不是CRRT。低分子肝素的作用机制与肝素相似。与肝素相比，低分子肝素的链长较短，因此主要抑制Xa因子，对IIa因子或凝血酶的影响较小。与肝素类似，CRRT中使用低分子肝素抗凝的研究使用的给药策略不尽相同，包括固定给药和依据抗Xa活性的水平给药。当用于其他适应症时，通常没有必要监测低分子肝素。然而，当用于CRRT时，往往需要监测抗Xa检测，因为可能积聚在肾衰竭。建议目标抗Xa活性范围为0.25-0.35单位/mL，因为当活性达到0.45-0.8单位/m则与出血并发症有关。抗Xa活性水平应以皮下注射低分子肝素后4小时达峰值时检测。低分子肝素的好处包括更可预测的药代动力学和抗凝作用以及较低的HIT发生率。低分子肝素的缺点是成本高、可逆性差、半衰期长。尽管低分子肝素用于CRRT的经验有限，但一些临床试验表明，低分子肝素和UFH在滤器寿命和出血风险方面不相上下。到目前为止，没有足够的证据推荐低分子肝素代替UFH用于CRRT的抗凝。

CHEST指南推荐使用直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班和比伐鲁丁，用于HIT患者的抗凝，尽管很少有文献报道它们在CRRT中的应用。由于阿加曲班主要经过肝脏清除，是需要CRRT的HIT患者抗凝的一线推荐。0.1- 0.2 mg/kg/h输注，滴定目标aPTT为患者基线的1.5 - 3倍(开始应用后2小时和或者调整输注速率2小时候重新复查)。比伐卢定也可用于肝肾衰竭患者，因为它具有肾外和肝外清除的特性。比伐路定的剂量为0.03- 0.07 mg/kg/h输注，也根据aPTT滴定，目标为患者基线的1.5 - 2.5倍。最近的一项单中心回顾性研究检查了74例疑似HIT患者进行CRRT时的抗凝管理。当比较阿加曲班和比伐卢定时，阿加曲班组患者的aPTT值得到更好的维持。两组之间出血和血栓栓塞事件的发生率相似。这为CHEST指南关于CRRT患者使用阿加曲班而非比伐卢定的建议提供了一些支持;然而，需要更多的数据来执导临床医生在这类患者中使用直接凝血酶抑制剂。

未完待续。。。