原创 药明康德 药明康德 2022-08-20 07:30 发表于美国
近日，发表在免疫学领域顶级期刊Immunity的一项研究揭示了一种与阿尔茨海默病相关的基因变体APOE4可以阻止青光眼的疾病进展。通过靶向APOE信号通路，可以成功防止青光眼小鼠眼睛中神经元的损坏。
青光眼是一种慢性致盲性疾病，由视网膜神经节细胞（RGC）的损伤及逐渐死亡引起慢性致盲。据统计，全球约有8000万人患有这种疾病。眼压升高是青光眼的明确风险因素，然而通过医疗干预来降低眼压并不能阻挡疾病的进展。修复细胞损伤并提高RGC细胞的存活是治疗青光眼的关键所在，但遗憾的是目前仍没有获批的疗法能做到这一点，而人们对于导致RGC细胞凋亡和视神经退行性病变的致病机制也不甚了解。
在既往研究中，科学家们推测青光眼很可能是局部微观炎症所导致的。青光眼患者的视神经中炎症水平升高，其中的一个重要特征是活化型小胶质细胞的出现，这些细胞在眼睛和大脑中充当着第一线的免疫响应者。小胶质细胞在健康组织中可能是有益的，然而，在眼睛疾病和神经退行性疾病中（如阿尔茨海默病和帕金森病），小胶质细胞会产生有毒分子，破坏活体神经元细胞，并使邻近的细胞转变为炎症状态。本文第一作者Milica A. Margeta博士在先前的研究中发现APOE4基因变体与青光眼发病风险的降低相关[2]，本文在该研究的基础上进一步揭示了这一关联背后的机制。
在本文中，研究者们采用RNA测序手段分析在不同青光眼小鼠模型中哪些基因的表达被上调/下调，从中他们发现APOE基因通过控制Galectin-3分子的产生来调控小胶质细胞从健康状态转变为神经退行性病变状态。而当研究者们尝试在APOE4突变型小鼠中诱发青光眼病变时，他们发现尽管小鼠的眼压升高，但由于小胶质细胞无法产生Galectin-3，眼部微环境维持了内稳态状态，视网膜神经节细胞也没有受到损害。同样地，他们在APOE基因敲除小鼠中也观察到了上述现象。对人类眼睛样品进行检测后，研究人员发现相比于健康人群，青光眼患者的Galectin-3分子水平在视网膜中显著升高，而这些患者大多携带APOE3基因突变。此外，在APOE4基因型的人眼样品中，Galectin-3的分子水平几乎要低于检测阈值。
APOE4和Galectin-3之间的显著关联促使研究者进行下一步的探索：利用药物分子阻断Galectin-3的作用，能否治疗青光眼？如果成功的话，这将为青光眼的临床治疗奠定基础。在本文中，研究人员选择Galectin-3抑制剂TD139作为药物干预手段，对小鼠进行了玻璃体药物注射，完成给药后研究者观察到视网膜神经节细胞在高眼压状态下并没有受到损伤。此外值得注意的是，TD139已经进入临床研究阶段，用于治疗特发性肺纤维化，提示在临床上对青光眼患者施用药物阻断Galectin-3来保护视网膜神经节细胞、改善视力的可行性。
研究人员指出，本研究是首个围绕Galectin-3在青光眼疾病进程中作用的研究。研究结果表明APOE-Galectin-3信号传导可以成为治疗这种致盲疾病的靶点，抑制Galectin-3对于防止视网膜神经节细胞死亡有着极大的医疗价值。据了解，本文的通讯作者Oleg Butovsky博士的研究团队正在收集青光眼患者的眼液和血清样本进行检测，以更好地了解哪一类患者可能从Galectin-3抑制剂疗法中获益，这些发现将为该研究成果转化为人体临床试验铺平道路。
参考资料：
[1] Margeta, Milica A et al. “Apolipoprotein E4 impairs the response of neurodegenerative retinal microglia and prevents neuronal loss in glaucoma.” Immunity, S1074-7613(22)00349-1. 9 Aug. 2022, doi:10.1016/j.immuni.2022.07.014
[2] Margeta, Milica A et al. “Association of APOE With Primary Open-Angle Glaucoma Suggests a Protective Effect for APOE ε4.” Investigative ophthalmology & visual science vol. 61,8 (2020): 3. doi:10.1167/iovs.61.8.3
[3] Glaucoma-Alzheimer’s Link, Retrieved Aug 12th, 2022, from https://hms./news/glaucoma-alzheimers-link
