【原】【有机】Phil S. Baran最新Angew：镍/电催化芳基卤化物的亚磺酰化反应

CBG资讯公众号 2022-08-22 发布于江苏

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具有含硫(VI)官能团的芳烃是一类重要的化合物，其广泛存在于药品、农用化学品和功能材料中。目前通常利用芳基亚磺酸盐（S(IV)-氧化态）、亚砜、亚磺酸酯、亚磺酰胺、亚磺酰氯、磺酰胺、磺酰卤化物、砜和磺酸酯等S(IV)或S(VI)前体来制备此类化合物（Figure 1A）。而在这其中，最重要的前体为芳基亚磺酸盐。因此，利用交叉偶联反应从简单易得的芳基前体直接制备芳基亚磺酸盐得到了广泛的关注（Figure 1B）。在交叉偶联反应中，SO₂通常会作为亲电试剂与当量的碳负离子反应。例如，芳基硼酸可以在Pd(II)、Cu(I)、Cu(II)、Ni(II)、Au(I)和Ru(II)等过渡金属催化下与DABSO、K₂S₂O₅等SO₂前体或SO₂自身发生偶联。而使用芳基卤化物实现交叉亲电偶联则具有一定的挑战性，主要是由于需要在体系中加入还原剂来控制氧化还原平衡。Pfizer研究团队、Willis以及Ball小组开创性地报道了以芳基卤化物作为起始原料，利用钯催化的偶联反应制备了一系列具有较高应用价值的S(VI)衍生物。近几年，Waldvogel课题组发展了电催化的C-H磺酰化反应，实现了由富电子芳烃制备S(VI)衍生物的反应策略。而后，其又发展了镍/电催化芳基卤化物的胺化和酯化反应。基于上述工作，最近美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组首次利用镍/电催化实现了芳基卤化物的亚磺酰化反应。反应使用简单易得的SO₂溶液作为S源并可批量放大，具有较高的实用性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208080上（Figure 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选择邻位取代的芳基碘化物1作为模板底物来实现芳基亚磺酸盐2的合成，并利用氟化试剂一步构建芳基磺酰氟化物3。通过对电解液、电极、电流、配体、SO₂源、溶剂、添加剂、氟源等不同条件参数的筛选，发现当使用Ni(dtbpy)₃Br₂（5 mol%），DIPEA (0.5 equiv), NMPI (0.5 equiv)，TBABr (3 equiv)，CH₃CN/DMA (9:1, 3 mL)，无隔膜电解槽，(+)Zn/(-)Ni foam， 4 mA, 6 F/mol，室温下反应。之后在TBAF (4 equiv)，NCS (4 equiv)存在下室温反应1小时，可以以两步61 %的核磁产率（60%的分离产率）得到目标芳基磺酰氟产物3（Table 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最优反应条件后，作者尝试对此反应底物范围进行探索（Table 2）。总体来说具有以下特点：1）反应可以兼容多种不同取代的芳基碘化物和芳基溴化物作为起始原料；2）反应可以很好地兼容邻位取代基（在钯催化的反应体系中具有一定的局限性）；3）反应可以兼容包括卤原子在内的多种取代基（F、Cl、Br、CF₃、COOH、COOMe、SO₂Me、CN等）；4）反应对于存在酚羟基（31），醛基（32）以及硝基（33）的底物兼容性相对较差。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者使用此方法利用4-碘苯硼酸频哪醇酯37合成出了相应的亚磺酸盐38，其可以经历多种合成转化构建砜、磺酰胺等结构骨架，证明了此反应具有较好的实用性（Figure 2A）。此外，作者通过实验证明此反应使用SO₂作为反应试剂与电化学和流动化学体系的兼容性，以及其在批量反应中应用的可行性。（Figure 2B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，基于CV（Cyclic Voltammogram）实验（Figure 3A）以及采用高效液相色谱（HPLC）对反应进行全程监测（Figure 3B）。作者提出了此反应可能的反应机理：首先SO₂经历单电子还原得到SO₂^.-；随后L_nNi(II)X₂被还原为L_nNi(I)X；接下来Ni(I)物种与芳基卤化物发生氧化加成得到芳基Ni(III)物种；随后SO₂^.-取代I^-得到Ni(II)中间体，并发生SO₂插入C-Ni键得到芳基亚磺酰镍物种；最后芳基亚磺酰镍物种受到卤负离子进攻得到产物芳基亚磺酸盐并再生L_nNi(II)X₂物种，完成催化循环（Figure 3C）。