全身型幼年特发性关节炎——当前挑战和未来展望

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是一种罕见疾病，具有其他幼年特发性关节炎所没有的独特特征。近年来，对疾病免疫发病机制的理解取得了进展，有针对性的治疗方法得到了改进，患者的预后得到了显著改善。尽管取得了这些进展，sJIA仍有难治性疾病和严重疾病相关并发症。本文重点介绍了难治性sJIA的治疗选择，探讨了其未来潜在治疗方法。

本文提出，尽管使用白介素（IL）-1抗体或IL-6抗体治疗难治性sJIA或需要糖皮质激素控制超过6个月，但其仍存在活跃的全身性或关节炎特征。

难治性sJIA的治疗选择

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传统合成（cs）抗风湿药（DMARDs）

图1. 用于治疗难治性sJIA的csDMARDS药物

甲氨蝶呤常用于sJIA的辅助治疗，其他csDMARDs的使用频率较低。虽然这些药物中有许多目前很少使用，但在某些情况下使用它们是合理的，特别是针对sJIA的难治性关节炎特征。

沙利度胺是一种免疫调节药物，已在难治性sJIA中显出益处。虽然确切的作用机制尚不完全清楚，但沙利度胺可减少多种炎症细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1和IL-6。在3例真实病例和1个小型试验中得到验证（其中患者均患有严重的全身性和关节炎疾病，对各种不同药物难以耐受，且均需高剂量的糖皮质激素），用沙利度胺治疗后，患者能够在降低或停用糖皮质激素的同时达到无疾病活动度或低疾病活动度，但目前还没有关于其疗效或安全性的报道。

钙调神经磷酸酶抑制剂，尤其是环孢菌素，已在sJIA的治疗中使用了数十年。环孢素也可用于sJIA的全身症状，但对关节炎的效果较差。在一项IL-1和IL-6的回顾性研究中，环孢素可显著减少全身症状和糖皮质激素剂量。

环磷酰胺（CYC）长期用于多种风湿性疾病，对难治性sJIA亦有治疗效果。在生物学时代之前的一项小型试验中，4例患有严重难治性疾病的患者对每月静脉注射CYC呈阳性反应；在另一项针对难治性sJIA的小型开放标签试验中，18例患者在每3个月静脉注射CYC后，全身症状和关节炎均有改善。但因其有许多副作用，包括增加患恶性肿瘤的风险和不孕症的风险，从而限制了其长期使用。CYC在生物学时代的作用尚不清楚，但可以再非常特殊的情况下考虑。

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生物DMARDs（bDMARDs）

图2. 用于治疗难治性sJIA的bDMARDS药物

在一项前瞻性、开放标签、非对照试验中验证，利妥昔单抗显示出一定的疗效。虽然B细胞在sJIA发病机制中的作用尚不清楚，但已有证据表明消耗B细胞可能是有益的。

已在难治性sJIA中尝试使用TNFα-抑制剂。一般来说，TNFα-抑制剂对疾病的全身特征效果较差，但可能有助于sJIA的关节炎特征。

联合生物制剂治疗可能对一些难治性患者有益。在一个病例系列中（联合使用阿巴西普与阿那白滞素、甲氨蝶呤和环孢素），有4例患有糖皮质激素依赖性疾病的患者在疾病控制方面取得了改善，并能通过阿巴西普减少糖皮质激素的剂量。鉴于T细胞在sJIA慢性滑膜炎发展中的重要性，这可能是一种有前景的附加疗法，但目前关于联合治疗的安全性及有效性的数据很少。

Tadekinig α是一种重组 IL-18 受体蛋白，可在功能上抑制 IL-18 信号传导。有单例报告显示IL-18抑制对难治性sJIA的儿童有益，开始抑制IL-18后患者得到改善，并减少类固醇的日常使用。

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靶向合成（ts）DMARDs

图3. 用于治疗难治性sJIA的tsDMARDS药物

JAK抑制剂是一种有前景的选择，基于其细胞因子信号通路的抑制。其中一些细胞因子是干扰素（IFN）-γ和IL-6，如前所述，它们在sJIA的病理生理学中很重要。

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干细胞疗法

骨髓移植在前生物学时代和后生物学时代都被用于治疗难治性疾病。欧洲多个研究小组早期研究将去除T细胞耗竭的自体造血干细胞移植（HSCT）作为诱导病情缓解的策略，荷兰有研究小组在难治性sJIA患者中使用了这种策略，但发病率和死亡率显著；来自英国的一组病例系列中亦是如此。虽然自体HSCT可导致长期缓解，但很大一部分疾病会复发，且发病率和死亡率较高（15%~22%），由于巨噬细胞活化综合征（MAS）占移植后死亡率的很大一部分，因此在移植前获得最小的疾病活动度以改善移植相关结果尤为重要。

间充质干细胞（MSC）输注是难治性sJIA的另一种可能的治疗选择，可以抑制T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞，并且可以激活调节性T细胞。MSC未来可能在sJIA和其他免疫介导疾病中发挥作用，但仍需要进一步研究。

未来发展方向

通过加深对疾病免疫生物学和病理生理学的理解，sJIA的预后得到了根本改善。尽管如此，仍有些患者对使用IL-1或IL-6抑制的一线治疗没有反应。间质性肺疾病（ILD）患者也带来了新的挑战，基于个体化患者表型、失调的免疫通路和遗传学，可能会有机会进行个体化用药。希望转化和临床研究能够继续发现有效的治疗方法，从而减少难治性疾病的患者数量，改善患者预后。

参考文献：

William G. Ambler,Kabita Nandac,et al. Refractory systemic onset juvenile idiopathic arthritis: current challenges and future perspectives. Annals of Medicine Published online: 04 Jul 2022. doi.org/10.1080/07853890.2022.2095431

来源：风湿学苑