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类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎和关节外病变为主要临床表现的慢性、进行性、多发性、侵袭性的自身免疫性疾病。除关节周围组织受累外，亦可累及关节外多系统、多脏器，未经治疗的RA可出现明显的关节骨与软骨的损伤，并发展为肢体残疾和功能丧失，给患者和社会带来了沉重的负担。 早期诊断、早期规范治疗是控制病情、改善预后的关键。在中华医学会第二十五次风湿病学学术会议召开期间，“风湿界”特邀北京大学人民医院风湿免疫科苏茵教授分享了RA发病机制、早期诊断、激素的合理使用、难治性RA的预防及诊治策略等临床诊疗思维以及未来研究方向，以期对临床有所帮助。  Tyro3TK参与RA骨侵蚀病变 骨侵蚀是RA主要的病理改变，在早期甚至有超过45%的RA患者可以发生骨侵蚀[1]。RA骨破坏的机制非常复杂，已有研究证实，RA骨侵蚀与滑膜以及关节周围组织免疫失衡导致的破骨细胞过度活化有关。苏茵教授最近的一项研究发现[2]，CD14+CD16-单核细胞上Tyro3酪氨酸激酶（Tyro3TK）在体外不仅可以促进破骨细胞的活化，还可以促进成纤维样滑膜细胞分化为破骨细胞，进而促进骨破坏的形成。这一研究为RA的持续治疗提供了新的靶点。 早期RA的诊断及治疗策略 RA具有较高的致残性，早期诊断、早期治疗是控制病情、改善预后的关键[3]。因此，在临床实践中，应关注早期RA高风险患者的临床特征，做到早发现，早治疗。 1. 早期RA的症状 RA多发于30~50岁人群，发病隐匿，发病时可伴全身症状，如疲乏、体重减轻及低热等。早期RA主要表现为手足小关节如腕关节、掌指关节、近端指关节的晨僵、疼痛、肿胀以及活动受限，当上述症状持续2~6周时，需高度怀疑早期RA，应及时进行各项检查以明确诊断。 2. 早期RA的诊断 （1）实验室检查。当类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）等指标增高时需高度怀疑RA。 （2）影像学检查。通过X线、超声、核磁等影像学手段检查是否出现滑膜炎、滑膜血流增强及骨侵蚀等。 （3）早期RA分类标准：①晨僵：时间≥30 min；②多关节炎：14个关节区中至少3个以上部位关节肿胀；③手关节炎：腕、掌指、近端指间关节至少1处关节肿胀；④抗CCP抗体阳性；⑤RF阳性。符合以上5条中的3条或以上即可分类诊断为早期RA，但前提是排除其他疾病导致的关节疼痛伴有肿胀。 3. 早期RA的治疗策略 （1）治疗药物。RA的治疗药物主要包括糖皮质激素、非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药（DMARDs)、生物制剂以及靶向合成DMARDs。目前，国内外指南均推荐，早期RA应尽快选用传统的改善病情抗风湿药，如甲氨蝶呤、来氟米特等。对于关节肿胀比较少或轻型RA患者，可采用硫酸羟氯喹、柳氮磺吡啶等单药治疗。 对于疾病进展迅速、有预后不良因素的RA患者，如多个RA相关自身抗体呈阳性者，可采用联合治疗，包括传统DMARDs药物联合或传统DMARDs联合生物制剂/靶向药物的联合治疗。对于部分进展迅速的患者，早期采用传统DMARDs联合生物制剂治疗能更有效地控制症状体征、改善功能、抑制关节破坏。 （2）病情评估。一旦确诊RA后，临床医生应定期评估病情变化，及时调整药物。对于活动性RA，应每月评估一次，病情稳定时可三个月评估一次。 糖皮质激素的使用原则 据调查，欧洲约60%的RA患者使用糖皮质激素（GC），但多为小剂量（＜0.5 mg/kg）起始，而我国GC的使用率达30%~60%，多为15 mg/kg起始，且持续使用时间较长。尽管GC具有强效的抗炎特性，能快速有效地控制炎症，缓解患者的关节症状，还可抑制骨破坏进展，但可能会增加感染、糖尿病、骨质疏松等不良事件的发生风险，尤其是长期使用的患者风险更高。因此，激素在RA的治疗中是一把双刃剑，激素减停问题也一直是临床探讨的热点问题。 苏茵教授建议，临床上使用激素时应遵循以下原则： （1）能不用则不用，必须使用时应采用控制病情所需的最小剂量。 （2）激素应与传统DMARDs/生物制剂/靶向药物联合使用。在传统DMARDs/生物制剂/靶向药物还未起效前使用激素，让其起一个“桥梁”作用，这样才能快速减停激素。 （3）能减则减，能停则停，不能减停者应密切关注可能发生的不良反应。某些“中药偏方”中可能含有少量激素，长期服用可能会导致患者肾上腺功能萎缩，很难分泌机体生理功能所需的激素，因此，长期服用激素的患者可能减停药物困难。对于此类患者，临床医生应密切关注骨质疏松、感染、高血糖、高血压、高血脂等不良反应，并给予预防和对症药物，定期随访。 难治性RA的预防及治疗策略 苏茵教授认为，难治性类风湿关节炎是临床医生面临的一大难题，当临床上遇到此类患者时首先要通过详细的病史查询及查体明确是否为RA。然后查看患者用药是否规范，部分患者病情严重时吃药，病情缓解后便随意停药，还有部分患者因担心药物副作用而不按时、按量服用。 最后，应明确药物的有效性。传统DMARDs治疗RA的有效率为60%~70%，对于部分规范用药但应答不佳的患者，可改用生物制剂或靶向药物。此外，每种药物发挥作用都需要持续使用一定的时间，部分患者使用一次后病情没有缓解便认为此药无效，这是错误的认知，临床医生应多进行患者教育，提高患者对疾病的认识。 苏茵教授表示，目前没有一种生物标志物能预测难治性RA的发生，因此，临床上主张早期识别、早期治疗，定期评估病情变化，调整治疗方案，以避免患者发展为难治性RA。此外，研究发现，达到临床缓解（关节疼痛、肿胀消失，ESR/CRP等炎症性指标恢复正常）的患者仍可能存在“亚临床滑膜炎”，因此，如果患者能够达到深度缓解（如超声下无亚临床滑膜炎、无血流信号、无滑膜增厚等）后再停药，可能会有效预防RA的复发以及抑制骨侵蚀进展。 未来的研究方向 目前，治疗RA的药物众多，如肿瘤坏死因子（TNF）-ɑ和白介素（IL）-6等生物制剂、JAK抑制剂等小分子靶向药物、T细胞靶向药物阿巴西普等。但RA的发病机制较为复杂，每位患者的病因不尽相同，有些患者可能是B细胞或T细胞活跃，还有些患者病因未明，因此，针对一个分子的治疗，可能对部分患者是无效的。 苏茵教授表示，“目前RA的病因和发病机制仍然不清，因此，治疗前还很难有效判断患者更适合哪种药物，精准治疗还有很长的路需要努力。我们希望通过基础研究带动临床治疗，使我们更全面地认识RA，并通过大量前瞻性研究，找到与治疗效果相关的生物标志物，进而做到精准治疗。 参考文献： [1] Adamopoulos IE, Mellins ED. Alternative pathways of osteoclastogenesis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(3):189–194. [2] Xue J, Xu L, Su Y, et al. CD14+CD16- monocytes are the main precursors of osteoclasts in rheumatoid arthritis via expressing Tyro3TK. Arthritis Res Ther. 2020 Sep 21;22(1):221. [3] 李雪, 苏茵.早期类风湿关节炎的诊断与治疗. 中华内科杂志,2020,25(9):724-727. |
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