类风湿关节炎的阶梯治疗，该如何用药？

作者：高丽丽

● 类风湿关节炎（RA）是一种慢性、进展性、全身性自身免疫性疾病，可发生于任何年龄，以侵蚀性关节炎为主要临床表现，滑膜炎和关节结构破坏是其主要致病特点，可致软骨、骨骼损伤及残疾，且发生严重感染、骨质疏松、呼吸系统疾病、心血管疾病、抑郁症、恶性肿瘤的风险更高。RA临床表现有关节肿胀、疼痛，还有晨僵、多关节炎、关节畸形等。

RA达标治疗是目前的主要治疗策略，以病情的完全缓解或低疾病活动度为治疗目标，经治疗可使RA的免疫异常及炎性改变得以控制，而控制症状、阻止病变的进展、防治关节破坏、恢复生理功能、提高日常生活能力、最大限度维持生活质量。消除炎症、及时有效地控制炎症是防止软骨侵蚀、避免关节破坏和功能丧失及控制疾病进展的关键。RA治疗药物主要有非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、改善病情抗风湿药物（DMARDs）、糖皮质激素、植物药物等。

RA的治疗用药

分类	药物	注意事项
DMARDs	传统合成DMARDs（csDMARDs）：甲氨喋呤（MTX）、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺（CTX）、柳氮磺吡啶、来氟米特（LEF）、羟氯喹等	①DMARDs较NSAIDs发挥作用慢，大约需1~6个月，又称慢作用药物。传统合成DMARDs可影响异常免疫功能，但无明显的镇痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情进展、减少或防止关节破坏、保护关节功能的完整性。 ②单一传统合成 DMARDs治疗未达标时，建议联合另一种或2种传统合成DMARDs进行治疗；或一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs进行治疗；或一种传统合成 DMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。此外，为弥补起效慢和抗炎作用弱的缺点，传统合成DMARDs可与NSAIDs联用。中/高疾病活动度的RA患者建议采用传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状；起始或更换csDMARDs时，可选择不同剂量或不同给药方式的糖皮质激素治疗，但疗程宜短，在临床允许的情况下应尽快减量。 ③RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成DMARDs治疗，以预防或减慢关节的进一步破坏。RA者一般推荐首选MTX，特别是类风湿因子（RF）呈阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等病情严重者，MTX被视为“锚定药”。MTX禁忌或不耐受时，可考虑选用LEF、柳氮磺吡啶、羟氯喹。柳氮磺吡啶一般服用4~8周后起效；羟氯喹起效慢，服药3~4个月疗效达高峰。难治性RA或对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者，可选用硫唑嘌呤、环孢素（多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下可酌情试用CTX，单用或联合。
	生物制剂DMARDs（bDMARDs）：肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂如依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白；白介素（IL）-1拮抗剂如阿那白滞素；IL-6受体拮抗剂如托珠单抗；抗CD20单抗如利妥昔单抗、阿巴西普等	有良好的抗炎和阻止疾病进展的作用，早期应用可使更多RA患者的临床症状、躯体功能障碍得到缓解，阻止影像学进展。其中，TNF-α抑制剂与传统抗风湿药相比，起效快、延缓或抑制骨破坏的效能明显。 传统合成DMARDs治疗不充分或不耐受时，可选用生物制剂DMARDs。若存在不良预后因素且处于疾病活动期，考虑尽早使用生物制剂DMARDs。生物制剂与其他传统DMARDs合用时，先减少生物制剂用量。糖皮质激素减量后仍维持持续缓解者，可考虑减量或停用bDMARDs，尤其是在联用csDMARDs治疗者中。
	靶向合成DMARDs（tsDMARDs）：JAK抑制剂如托法替布、巴瑞替尼等	①可减轻免疫反应造成的组织损伤，有效改善RA患者的症状、体征和躯体功能，可用于对MTX治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性RA成年患者，不能使用TNF-α抑制剂治疗的青少年患者可优先选用。 ②传统合成DMARDs反应不足的RA者，可使用传统合成DMARDs联合JAK抑制剂（托法替布）治疗。
NSAIDs	非选择性NSAIDs：双氯芬酸、布洛芬、洛索洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬酯等；选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布、依托考昔等	NSAIDs有抗炎、止痛、退热、减轻关节肿胀的作用，其可减轻症状、改善活动功能，但不能改变病程和预防关节破坏，需与其他药物联用。 炎症体征减轻需1~2周时间。一种药物治疗1~2周无效则换另一种药物。治疗时关节疼痛得以控制后不要立即停用NSAIDs，应继续用其进行抗炎治疗。
糖皮质激素		①有高效抗炎和免疫抑制作用，且能镇痛，迅速减轻关节疼痛、肿胀，其抗炎作用比NSAIDs疗效好，也有免疫抑制作用。当NSAIDs不能有效抗炎止痛时应选用糖皮质激素，但其不能阻止RA病程进展与关节破坏。关节炎急性发作或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可使用短效糖皮质激素。此外，小剂量糖皮质激素可缓解多数RA患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，用糖皮质激素时应同时服用DMARDs。 ②因不良反应大，一般不主张长期口服或静脉使用，不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素。关节腔注射糖皮质激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能，但1年内注射次数不宜过多，3个月内同一关节注射不应超过1次。
其他	艾拉莫德等	可用于治疗活动期RA者。

《2015年亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟类风湿关节炎治疗建议》中指出，传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟氯喹、艾拉莫德、青霉胺等）治疗不充分或不耐受时，可选用生物制剂DMARDs。若存在不良预后因素且处于疾病活动期，考虑尽早使用生物制剂DMARDs。

《欧洲抗风湿病联盟关于改善病情的抗风湿药物治疗类风湿关节炎的15项建议》（2010年）中指出，首选传统DMARDs治疗失败后，如存在预后不良因素可考虑加用生物制剂DMARDs。

《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中指出，TNF-α抑制剂、托珠单抗和托法替布目前在使用的选择上，并无优先顺序。当传统合成 DMARDs 联合其中一种治疗未达标后，可在三者间更换另外一种进行治疗。

2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新了《合成类和生物类改善病情抗风湿药在类风湿关节炎中的应用推荐》，推荐指出RA一旦诊断应立刻开始DMARDs治疗。MTX是一线治疗药物的一部分，对MTX治疗存在禁忌（或早期不耐受）者可选用LEF或柳氮磺吡啶替代作为一线治疗药物。若一线csDMARDs治疗未能达标，在不存在预后不良因素的前提下，可考虑使用其他csDMARDs；若一线csDMARDs治疗未能达标，但是存在预后不良因素时，应加用一种bDMARDs或tsDMARDs治疗。bDMARDs和tsDMARDs应和一种csDMARDs联用；对无法联用csDMARDs者，IL-6抑制剂和tsDMARDs较bDMARDs可能更有优势。

2021年美国风湿病学会（ACR）发布的RA诊疗指南推荐中高疾病活动度RA患者首选MTX单药进行初始治疗，对于低疾病活动度RA患者，推荐首选羟氯喹，如果存在不良预后因素，MTX可能仍是首选；对于MTX单药治疗未达标者，建议添加bDMARDs或tsDMARDs，并有条件地建议使用糖皮质激素治疗。

参考文献 (下滑查看全部_)

1. 类风湿关节炎的诊断与治疗骨科专家共识[J].中国医学前沿杂志,2013,5(3):49-50.

2. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,57(4):242-246.

3. 类风湿关节炎中西医结合医疗质量控制指标专家共识（2021年版）[J].中日友好医院学报,2021,35(1):12-13.

4. 褚大由.早期类风湿关节炎的药物治疗与综合治疗[J].中国矫形外科杂志,2000,7(2):190-191.

5.张妮等.活动期类风湿关节炎的药物治疗[J].中国处方药,2005,9(42):28-30.

6. 郑红艳等.类风湿关节炎分子靶向治疗新药的研究进展[J].世界临床药物,2013,34(5):306-309.

7. 李雪等.2015年亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟类风湿关节炎治疗建议[J].中华风湿病学杂志,2016,20(4):286-288.

8. 吴新宇等.欧洲抗风湿病联盟关于改善病情的抗风湿药物治疗类风湿关节炎的9项建议[J].中华风湿病学杂志,2010,14(11):737

9. 邓雪蓉等. 2019年欧洲抗风湿联盟更新了合成类和生物类改善病情抗风湿药在类风湿关节炎中的应用推荐[J].中华风湿病学杂志,2020,24(6):430-432