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1、前言 周一上午神经肌肉病专病门诊，肌电图室的芳芳大夫带了个病人到我诊室，让我帮这个病人加个号，为什么呢？她在做肌电图时发现这个患者肌肉跳的厉害，但是针扎进跳动的肌肉后，却没有记录到肌纤维的电位。肌电图室的同仁们都觉得奇怪，所以把病人就介绍到我这里了，非常感谢同事间的亲密合作！ 一直在寻找这个波纹肌病（rippling muscle disease），其实我更喜欢称它为水纹波样肌病。患者大腿在叩诊锤的敲击下，出现了鼓起的肌球，也出现快速的收缩；静止时大腿外侧肌肉出现水纹波样的肌肉跳动。因为罕见，我们的小大夫轮流地拿叩诊锤敲击患者的肌肉，患者很快因为肌肉疼痛，变得不高兴而拒绝，医学伦理和人文关怀还是很重要呀[汗颜]。在门诊接诊的那一刹那，当时真心希望患者是获得性Rippling肌病，而不是遗传性Rippling肌病，那样患者就有希望得到有效的治疗。 2、Rippling肌病的历史 1975年Torbergsen首先描述了一个常染色体显性遗传的肌强直肌病家系，他们发现其临床表型不同于先天性肌强直[1]。1980年Alberta描述了54岁的Rippling肌病患者，认为其可能为获得性疾病[2]。1989年Ricker明确地提出了rippling muscle disease的概念[3]。1996年Ansevin发现Rippling肌病和重症肌无力共存，因而免疫介导的获得性Rippling肌病概念逐步被认识[4]。1994年Stephan发现1q41位点和Rippling肌病相连锁[5]。2001年Betz发现位于3p25的caveolin-3基因突变导致遗传性Rippling肌病[6]。2009年Hayashi发现PTRF突变导致继发性caveolin-3缺失，继而导致Rippling肌病[7]。2014年和2017年山东齐鲁医院在两次学术会议上分别展示了他们诊断的Rippling肌病患者，但尚没有论文发表。 3、Rippling肌病的临床 Rippling肌病是一种非进展性且相对良性的神经肌肉疾病，其特征在于肌肉兴奋性增高。临床症状和体征是肌肉僵硬，中度疼痛和痉挛，当肌肉被轻敲击时，敲击肌肉局部隆起，或触发不自主的滚动样肌肉收缩（波纹），肌肉肥大，以及中度升高的血清CK。该病的一个特征性是：肌电图记录不到波纹样收缩的电活动，但该现象并不是绝对的，特别是在获得性Rippling肌病中。 遗传性Rippling肌病可以分为常染色显性遗传和隐性遗传两类[8]。多数患者为显性遗传，致病基因包括：caveolin-3基因、PTRF基因，以及1q41位点。隐性遗传包括caveolin-3基因和Oman型（尚没有确定位点）。（1）显性遗传caveolin-3基因突变导致的Rippling肌病的临床特点在Caveolinopathy中已经详述；（2）PTRF基因导致Rippling肌病（全称为肌病伴脂肪营养不良），婴幼儿起病，Rippling肌病症状只是其中症状之一，广泛的脂肪营养不良是其突出的表现之一，此外，肌肉肥大、远端突出的轻度肌无力、致死性室性心律失常、胃肠平滑肌肥大功能障碍、骨骼异常、免疫异常等多系统损害亦可见到；（3）1q41位点连锁Rippling肌病仅有1个大家系报道，临床症状和经典的caveolin-3基因突变家系无显著区别；（4）隐性遗传caveolin-3基因突变导致的Rippling肌病的临床症状要重于显性遗传患者，易出现运动发育迟缓，严重而持续的肌僵直等症状；（5）Oman型Rippling肌病，仅在Oman种族中出现，但基因一直没有定位，临床较重，儿童期起病，除了Rippling肌病的临床表型外，患者多合并运动发育迟缓、骨发育延迟、身材矮小、心脏病变等多系统受累表现。总之，遗传性Rippling肌病起病年龄多在婴幼儿童期，Rippling、PIRC、PIMM等肌肉高兴奋性症状较恒定出现，而肌电图均显示为电静息。 获得性Rippling肌病主要为免疫介导的肌病，与重症肌无力和胸腺瘤密切相关，但也有个别病例与乳腺癌或者辛伐他丁使用相关，Rippling肌病的临床症状和重症肌无力或者肿瘤的症状出现的顺序可以交互。获得性Rippling肌病的发病年龄一般在30-55岁之间；获得性Rippling肌病颅神经支配区肌肉易出现肌僵直等症状；部分患者敲击后出现肌肉快速收缩（percussion-induced rapid contraction, PIRC）症状可以阴性；部分患者肌电图可以记录到波纹样收缩的高频电活动，上述几方面有助于和遗传性Rippling肌病鉴别。 遗传性Rippling肌病的病理改变在Caveolinopathy中已经详述。获得性免疫介导Rippling肌病的肌肉病理：可见肌纤维坏死再生；炎细胞浸润（CD4、CD20、CD68阳性细胞）；caveolin-3蛋白呈马赛克样缺失；MHC-I表达上调（caveolin-3阴性肌纤维尤其升高）；dysferlin蛋白膜表达下降，而胞浆阳性，因而蛋白总量正常。因而，caveolin-3蛋白在肌纤维膜上的分布形式，对于鉴别遗传性和获得性Rippling肌病有较大价值，在此基础上进行基因分析，可能是事半功倍的方式。 4、结束语 上述患者的肌肉活检显示caveolin-3蛋白在肌纤维膜上呈马赛克样分布，提示获得性可能大，的确基因检查也没有发现相关基因的突变。文献显示获得性Rippling肌病对免疫抑制治疗的反应存在差异性，而且甚至有个别患者未治疗而能痊愈。患者接受了正规的激素和丙球等免疫抑制剂治疗，患者的症状逐步好转，并趋于稳定，希望他一直能够平稳康复，不要合并重症肌无力，也不要合并出现各类肿瘤。 Rippling肌病的核心症状是肌肉兴奋性增高症候群，而该症候群更常见于遇到神经性肌强直或者先天性肌强直，但他们的肌肉跳动形式不一样，而最突出的可能在于肌电图的表现。实在很困惑肌肉rippling的时候，为什么肌电图的针刺电极纪录不到动作电位？肌肉Rippling样活动是指肌肉跳动的方向和肌纤维垂直，且以0.6m/s的速度传播，10倍慢于肌纤维正常的收缩速度。研究认为Rippling样活动来源于临近肌纤维肌节机械感应钙通道的开放，而没有肌膜动作电位的激活。而肌膜动作电位的静默主要是因为caveolin-3分布在T管的颈部，当caveolin-3蛋白异常时，肌纤维三联管的功能障碍导致肌纤维的兴奋收缩偶联障碍。当然，在少数获得性免疫介导的Rippling肌病患者中，可以记录到各类异常的针极电位，从单个的肌纤维电位到大量的动作电位爆发，从非常短暂的电位到持续整个rippling周期，因而免疫介导的Rippling肌病可能是获得性神经肌肉高兴奋性综合征谱系病的一部分。 参考文献 1.Torbergsen T. A family with dominant hereditary myotonia, muscular hypertrophy, and increased muscular irritability, distinct from myotonia congenita Thomsen. Acta Neurol Scand. 1975;51:225-32. 2.Alberca R, Rafel E, Castilla JM, et al. Increased mechanical muscle irritability syndrome. Acta Neurol Scand. 1980;62:250-54. 3.Ricker K, Moxley RT, Rohkamm R. Rippling muscle disease. Arch Neurol. 1989;46:405-8. 4.Ansevin CF, Agamanolis DP. Rippling muscles and myasthenia gravis with rippling muscles. Arch Neurol. 1996;53:197-9. 5.Stephan DA, Buist NR, Chittenden AB, et al. A rippling muscle disease gene is localized to 1q41: evidence for multiple genes. Neurology. 1994;44:1915-20. 6.Betz RC, Schoser BGH, Kasper D, et al. Mutations in CAV3 cause mechanical hyperirritability of skeletal muscle in rippling muscle disease. Nature Genet. 2001;28:218-9. 7.Hayashi YK, Matsuda C, Ogawa M, et al. Human PTRF mutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy. J Clin Invest. 2009;119:2623-33. 8.Torbergsen T. Rippling muscle disease: a review. Muscle Nerve Suppl. 2002;11:S103-7.
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