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前言 尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，铂类化疗药为晚期尿路上皮癌的一线标准治疗药物，而免疫治疗药物是晚期尿路上皮癌铂类药物不耐受患者及复发患者的标准治疗方案。21世纪出现的免疫治疗药物，主要为程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白-1配体（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中的临床效益已经得到证实，双免疫联合治疗更是临床研究热点。纳武利尤单抗（Nivolumab，O药）是使用广泛的PD-1抑制剂之一，依匹木单抗（Ipilimumab，Y药）是CTLA-4抑制剂，其中O药帮助现有的T细胞发现肿瘤，而Y药则帮助激活和增殖T细胞，其激活的T细胞可以变成记忆T细胞。两种药物的联合应用，可能实现更好的免疫治疗效果，但免疫毒性的存在一定程度上限制了两者的联合应用，如何合理进行免疫药物的联合应用呢？ 2022年7月1日，Marc-Oliver Grimm教授和他的团队在Journal of Clinical Oncology上发表了题为Tailored Immunotherapy Approach With Nivolumab in Advanced Transitional Cell Carcinoma[1]的研究成果。该研究报告了一种基于免疫治疗反应的新方案，纳武利尤单抗单药治疗晚期尿路上皮癌后，根据免疫治疗应答效果，采用纳武利尤单抗/伊匹木单抗作为免疫治疗增强剂或者继续纳武利尤单抗维持治疗。 正文 首先，需要了解研究方法和基线数据。晚期尿路上皮癌患者在使用4剂纳武利尤单抗诱导后，应答者继续进行纳武利尤单抗维持治疗。评价为稳定或疾病进展（SD/PD）的患者接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 加伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次，共 2 剂，如果对最初的增强效用有反应则继续使用纳武利尤单抗维持治疗，如果对该增强免疫治疗没有反应，则接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 加伊匹木单抗 3 mg/kg每 3 周一次，共 2 剂。该研究共有 86 名患者入组，中位随访时间为 7.7 个月。主要终点是根据 RECIST1.1 的客观缓解率（ORR）。次要终点包括纳武利尤单抗诱导的疗效、纳武利尤单抗/伊匹木单抗加强治疗的缓解率、总生存期和安全性。在所有患者中，纳武利尤单抗治疗方案作为一线（1L）、二线（2L）和三线（3L）治疗方案的患者分别为 42、39 和 5 名。中位年龄为 68 岁。在 1L 和 2/3L 的总体人群中，接受的纳武利尤单抗诱导剂量的中位数为 4。研究设计图如图1所示。  其次是评估治疗效果。研究发现在所有患者中，客观缓解率为26%（n = 22），其中完全缓解率（CR）为2% （n = 2）。21%（n = 18）达到 SD，因此，疾病控制率（DCR，即ORR SD）为47%（n = 40）（表 2）。分组来看，纳武利尤单抗单药治疗的 ORR在 1L 和 2/3L 中分别为 29% 和 23%。41 名患者早期接受治疗，11 名患者后期接受纳武利尤单抗/伊匹木单抗的加强治疗。1L 和 2/3L 的联合纳武利尤单抗/伊匹木单抗的 ORR 分别提高到45%和27%。在 1L 中，在第 8 周接受加强的 17 名患者中有 7 名改善，而 2/3L 中 24 名患者中有 2 名改善。总之，纳武利尤单抗/伊匹木单抗加强治疗使得SD和PD患者改善了预后，改善率分别为21%和22%（图 2）。   至于患者生存期，1L 和 2/3L 的中位 PFS 分别为3.0个月（95% CI：1.8 至 6.8）和 1.9 个月（95% CI：1.7 至 6.0）。在 1L 中，中位 OS 为15.1个月（95% CI：7.3 至 21.8），6 个月和 12 个月 OS 率分别为74%和53%。在 2/3L 中，中位 OS 为9.1个月（95% CI：5.7 至 18.8），6 个月和 12 个月后分别有67%和41%的患者存活（图 3）。  再次是免疫治疗不良反应。72%的患者发生不良反应，其中3-4级不良反应发生率为35%。29%的患者因不良反应推迟治疗，23%的患者因不良反应停止治疗，最常见的不良反应为疲劳（21%）、皮疹（19%）、腹泻（16%）和（全身）瘙痒（13%），最常见的 3-4 级不良反应为免疫性结肠炎（5.8%）、免疫性肝炎（4.7%）和腹泻（3.5%）。 结论，根据免疫治疗效果决定后续免疫治疗方案的抉择具有临床参考价值，支持1L晚期尿路上皮癌的双重检查点抑制治疗（ORR：29%→45%）。然而，鉴于肿瘤侵袭性，单用纳武利尤单抗治疗是不够的。在 2/3L 中，与纳武利尤单抗单药治疗相比，增加伊匹木单抗剂量的纳武利尤单抗/伊匹木单抗加强方案没有明显改善疗效。 总体评论 双免疫治疗逐渐成为晚期癌症治疗的焦点，O Y 组合疗法已经在5个癌种 6 项3 期临床试验中显示出 OS 显着改善：包括非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌。但该方案在尿路上皮癌的探索中较为曲折，Padmanee Sharma等人发现纳武利尤单抗（1mg/kg）/伊匹木单抗（3mg/kg）（nivo1 ipi3）比纳武利尤单抗（3mg/kg）/伊匹木单抗（1mg/kg）（nivo3 ipi1）方案能取得更好的疗效[2]。而Thomas Powles等人进行的一项3期临床研究（DANUBE）发现，德瓦鲁单抗（PD-L1抗体）联合曲美木单抗（CTLA-4抗体）使得局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率达到36%，而单用德瓦鲁单抗的客观缓解率为26%[3]。但百时美施贵宝公司公布了CheckMate-901研究的最新结果，发现对于PD-L1表达≥1%的晚期尿路上皮癌患者，纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）并未显示出优于标准化疗的效果。 本研究中，研究者根据患者对纳武利尤单抗的反应性，采用纳武利尤单抗/伊匹木单抗加强治疗的方案，并在一线治疗患者中取得了较好的效果，然而二三线治疗患者中相比纳武利尤单抗单药治疗并未取得明显优势。基于免疫治疗反应和毒性的考虑，研究者采取了nivo1 ipi3和nivo3 ipi1的方案。鉴于铂类化疗的一线治疗地位，该治疗方案尚不能直接应用于临床，但该研究方案给我们很多提示，基于免疫治疗反应的个体化治疗方案选择，或许能提高治疗效果的同时，最大限度减少药物的不良反应。 [1] Grimm M-O, Schmitz-Dräger B J, Zimmermann U, et al. Tailored Immunotherapy Approach With Nivolumab in Advanced Transitional Cell Carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 21.02631 [2] Sharma P, Siefker-Radtke A, De Braud F, et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37（19）: 1608 [3] Powles T, Van Der Heijden M S, Castellano D, et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma （DANUBE）: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21（12）: 1574-1588 （上下滑动阅览） |
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