锐利“武”器，划破UC免疫治疗长空。
2023年1月，纳武利尤单抗获批用于接受根治性切除术后伴有高复发风险尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗，成为我国首个且唯一获批用于 UC 辅助治疗的 PD-1 抑制剂。
2023年2月，2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）上，CheckMate-274三年随访数据发布：欧狄沃辅助治疗术后伴有高复发风险UC的患者，临床生存获益显著持久。
四月万物复苏，时值纳武利尤单抗尿路上皮癌（UC）辅助治疗适应症全国上市会盛大召开。中国泌尿系统辅助免疫治疗序章初启，医学界肿瘤频道特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任黄健教授为我们深入解读CheckMate-274研究相关数据及展望纳武利尤单抗的上市意义。
“膀胱癌的肿瘤突变负荷（TMB）较高，对免疫治疗较为敏感，属于免疫'热’肿瘤。”
UC是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌最为常见。膀胱癌也是泌尿系统常见恶性肿瘤，90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌[1]。黄健教授介绍：膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，与NMIBC相比，MIBC具有进展快，易复发，易远处转移，恶性程度高，病死率高等特点，虽然手术作为根治性治疗的金标准，但仍有50%的患者会发生术后转移[3]，5年生存率仅66%[4]。
对于MIBC的临床诊疗策略，黄健教授谈到：MIBC的治疗金标准是根治性膀胱切除术（RC），但目前更倾向于多学科诊疗（MDT）的全程综合治疗，包括术前新辅助治疗、术后辅助治疗和长期随访监测。以顺铂为基础的新辅助化疗+RC是肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的标准治疗方案，但仍有近一半的患者存在术后复发问题。有研究表明，给予术后有高危复发风险患者含顺铂联合化疗方案可降低肿瘤复发率，但存在患者不耐受、术后并发症导致化疗延迟等问题，同时术后辅助化疗的随机Ⅲ期临床研究证据有限。临床亟待更加安全有效的治疗手段突破这一困局，改善这类患者的生存预后。
近年来，免疫治疗的蓬勃发展改变了肿瘤的整体治疗格局，也在膀胱癌领域一展身手，表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。这与膀胱尿路上皮癌具有较强的免疫原性、较高的PD-L1表达水平、较高的肿瘤突变负荷（TMB） 相关[5]。以纳武利尤单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在膀胱癌领域开展的多个临床研究显示，免疫治疗应用于膀胱癌治疗具有极大潜力。
2021 年初，CheckMate-274研究结果首次公布，纳武利尤单抗成为首个且目前唯一经全球III期临床研究证实，用于尿路上皮癌辅助治疗可显著降低患者术后复发风险的PD-1抑制剂。基于该研究结果，纳武利尤单抗在《CSCO尿路上皮癌诊疗指南（2021）》[6]中，获得肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗Ⅱ级推荐（1A类）。
“CheckMate-274研究作为一项全球多中心的Ⅲ期临床研究，其中也包括了中国患者的数据，更新的三年研究随访数据的总体研究结果同样令人振奋。”
在2023 ASCO GU中，CheckMate-274研究重磅更新了三年的生存随访数据，进一步夯实了纳武利尤单抗为UC术后辅助治疗患者带来的显著生存获益。
在CheckMate -274研究以前，膀胱癌辅助治疗的国内外指南中没有确切的Ⅲ期临床证据证实辅助治疗有效，CheckMate-274研究是目前首个且唯一证实免疫治疗辅助治疗MIUC能够明显获益的Ⅲ期临床研究。三年随访研究结果[7]提示：
无病生存期（DFS）
在所有随机人群中，纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组的两倍以上，分别为22.0个月和10.9个月（HR=0.71，95% CI：0.58-0.86），降低疾病复发或死亡风险29%。
在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组中位DFS达到对照组的六倍以上，分别为52.6个月和8.4个月（HR=0.52，95% CI：0.37-0.72），降低疾病复发或死亡风险48%。
DFS作为主要研究终点达到了2倍以上的获益，由于总生存期（OS）通常需要经过长时间随访统计，DFS常被用于辅助治疗相关临床研究终点，这一惊艳的临床数据提示了纳武利尤单抗为MIUC术后辅助治疗患者带来的显著生存获益。
尿路外无复发生存期（NUTRFS）
在所有随机人群中，纳武利尤单抗组中位NUTRFS为25.9个月，较对照组（13.7个月）显著延长超过12个月（HR=0.72，95% CI：0.59-0.88）。
在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中：纳武利尤单抗组与对照组的中位NUTRFS分别为52.6个月和8.4个月（HR=0.53，95% CI：0.38-0.74）。
无远处转移生存期（DMFS）
在所有随机人群中：纳武利尤单抗组的中位DMFS为47.1个月，而对照组为28.7个月（HR=0.74，95% CI：0.60-0.92）。
在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中：纳武利尤单抗组的中位DMFS尚未达到，对照组为20.7个月（HR=0.58，95% CI：0.40-0.84）。
黄健教授指出，远处转移是UC的主要死亡原因，如果肿瘤仅仅局限于尿路以内的范围，致死率较低，并且对于膀胱癌局部复发治疗可以采用局部治疗或者手术切除的方法。而一旦进入到远处转移或者尿路外复发疾病阶段，患者的生存预后不容乐观，因此预防远处转移和尿路外复发是评估治疗疗效的重要评判指标。上述NUTRFS和DMFS数据提示，纳武利尤单抗能够更好地控制远处转移，为UC患者带来生存获益。
无二次进展生存期（PFS2）：
在所有随机人群中，纳武利尤单抗组的中位PFS2为61.2个月，对照组为47.1个月（HR=0.79，95% CI：0.63-0.98）。
在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位PFS2尚未达到，对照组为39.4个月（HR=0.54，95% CI：0.37-0.79）。
对于PFS2指标，黄健教授表示：PFS2是随机化入组到首次接受下一线治疗，再次发生疾病进展或死亡的时间。由于近年来肿瘤治疗的方法和药物越来越多，大多数患者会经历一线、二线、三线等多种方案治疗，OS的数据获取需要长时间随访，且受多种治疗效果的影响。而PFS2可以用于OS无法获取时肿瘤治疗疗效的判断。纳武利尤单抗PFS2数据提示，其用于UC术后早期治疗且出现疾病进展后，患者依然可以从后线治疗中获益，可以从一定程度上预测其为UC术后患者带来OS的改善。
此外，黄健教授指出，安全性也是临床治疗决策的重要评估指标。一方面，从纳武利尤单抗本身的安全性来看，纳武利尤单抗组和对照组相比，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别是18%和7%，提示纳武利尤单抗安全性良好，且未出现新的安全性信号；另一方面，在不良反应发生后，能否进行有效控制和逆转也较为关键。总体上纳武利尤单抗的不良反应可控，且随着免疫治疗用药经验的积累，临床治疗对免疫不良发应的管理能力也在不断提升。
“在免疫治疗的助力下，膀胱癌全程诊疗将进一步完善，尤其为高危患者带来更多希望。”
UC可以发生在整个泌尿系统尿路上皮覆盖部位，而其在膀胱发生率最高，膀胱尿路上皮癌占所有UC的83%，也就是说MIBC占MIUC的绝大部分比例。在CheckMate -274研究中，MIBC亚组研究结果显示：
纳武利尤单抗组中位DFS是安慰剂对照组患者的近3倍（25.8个月 vs. 9.4个月)，降低疾病复发或死亡风险39%。
在所有预设的亚组中，均观察到MIBC患者的DFS获益趋势*，无论人种，病理分期，术前是否接受过新辅助化疗和PD-L1表达状态等。
在PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗将疾病复发或死亡风险降低54%；在PD-L1表达＜1%的患者中，纳武利尤单抗将疾病复发或死亡风险降低30%*。
黄健教授指出：MIBC亚组分析数据中，观察到了与ITT人群一致的DFS获益，进一步支持了纳武利尤单抗辅助治疗能够作为高危MIBC患者术后标准治疗的结论。此外值得一提的是，部分ICIs对于PD-L1阳性的患者能够获益，而PD-L1阴性的患者难以从免疫治疗获益，且临床实际筛查中PD-L1阳性患者占比较低，而纳武利尤单抗不论MIBC患者PD-L1状态，均能为其带来生存获益*。
以纳武利尤单抗为代表的ICIs步步为营，一步一脚印地实现从晚期二线、晚期一线到辅助治疗的布局。例如目前纳武利尤单抗也正在进行新辅助治疗的相关探索，显示出极具前景的治疗疗效[8-9]，也为未来早期可手术UC患者带来生存获益的全新可能。
黄健教授也再次提到，此次纳武利尤单抗获批UC术后辅助治疗适应症，为广大中国UC患者提供了治疗新手段，助力了UC治疗全程管理的完善。期待免疫治疗在UC的进一步探索，逐步实现向癌症更早期覆盖，为更多UC患者带来生存获益。
*亚组分析不具有统计学效力
黄健 教授
参考文献
[1].中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(3):209-218.
[2].World Health Organization (WHO). GLOBOCAN 2020: Estimated number of incident cases bladder, both sexes, all ages 2020. Accessed March 29, 2022. https://gco./today/online-analysis-multi-bars.
[3].Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https: //uroweb.org /guideline /bladder- cancer-muscle-invasive-and-metastatic/. Accessed June 21, 2016.
[4].中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南，2019：52.
[5].Lawrence MS et al, Nature 2013 Jul 11；499(7457):214-218
[6].《CSCO尿路上皮癌诊疗指南（2021）》
[7].Adjuvant Opdivo (nivolumab) Continues to Provide Significant, Durable Clinical Benefits for Patients with Radically Resected, High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma After Three Years in CheckMate -274 Trial. Retrieved February 20, 2023.
[8].van Dijk,N.,Gil-Jimenez,A.,Silina,K.et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med 26, 1839–1844 (2020).
[9].Shilpa Gupta, et al. Biomarker analysis and updated clinical follow-up from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy.Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 528-528.
