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1111-一例旧病例蜕膜动脉病变，表现为纤维蛋白样坏死和梗死。
1112-滤泡性淋巴瘤（FL）多步骤淋巴瘤生成、进展和转化的图示。FL淋巴瘤的发生是一个多步骤的过程，早期病变通过复杂的事件发展为显性疾病。
在一种明显的整体性疾病中揭示肿瘤异质性：BCL2和淋巴结滤泡性淋巴瘤遗传格局中的其它参与者 滤泡性淋巴瘤（FL）是西方国家最常见的非霍奇金淋巴瘤。虽然传统上被认为是一种定义明确、易于诊断的淋巴增生性疾病，但在过去几年中，它已变得很清楚，事实上是由许多不同的临床病理实体组成，包括各种各样和复杂的遗传背景。这导致在世界卫生组织分类的最新更新中纳入了特定的FL变体和独立实体。然而，即使在经典FL的背景下，肿瘤内和肿瘤间异质性的许多方面已经被认识到，在疾病过程中的不同时间点对诊断和临床实践有重大影响。本文从克隆异质性和不寻常的遗传特征两个方面综述了经典FL的分子细胞遗传学异质性，包括前体细胞、早期发育、进展和转化。一些因素已被调查，并建议有助于广泛的临床病理学，表型和遗传特征观察在其他形态学经典案件。其中，表观遗传机制的解除调控以及与肿瘤微环境的相互作用似乎起着关键性的作用，同时，遗传畸变涉及到众所周知的分子途径和在生发中心生理运作的机制。在个性化医疗时代，基于对所有这些因素之间复杂相互作用的理解和新的发展的精确诊断将成为预测结果和指导FL患者治疗的关键。 介绍 滤泡性淋巴瘤（FL）是西方国家最常见的非霍奇金淋巴瘤。它被定义为由至少具有局灶性滤泡生长模式的生殖中心（GC）B细胞（典型的中心细胞和中心细胞）组成的肿瘤。事实上，这样一个广泛的定义，而不是单一的实体，它包含了不同的形态、免疫表型、遗传和临床图像，这使得FL成为一种非常复杂和异质的疾病。在过去十年中，越来越多的证据支持这样一个概念，即如果正确认识到这种异质性，而不是阻碍患者管理，那么这一异质性可以代表量身定制治疗的起点。事实上，根据疾病的特点，某些形式的FL可能根本不需要全身治疗，其他形式的FL可能会受益于基于单克隆抗体和小分子的无化疗方案，而在FL的一个子集中可以需要积极的化疗。 首先，FL的异质性在形态学上表现为：它是唯一一种非霍奇金淋巴瘤，可以根据每个高倍视野（HPF）的中心母细胞数目，分为低级别（1-2级）和高级别（3A和3B级）两种类型。这是肿瘤生物学和临床行为的重要差异的基础，这意味着对患者的不同管理。级别和生长模式（滤泡性、弥漫性或混合性、滤泡性和弥漫性）的组合严重影响最终诊断，即每个HPF中有15个以上中心母细胞的弥漫性区域应报告为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），而不是3A FL，因为它将在滤泡生长模式。有趣的是，从低级到高级形态到DLBCL的转变是大多数FLs自然史的一部分，它将FL异质性放在空间（同一淋巴结中疾病的不同级别或不同部位的同步）和时间（同一患者连续活检的形态学变化）的角度。另外，FL细胞的免疫表型，生发中心标志物CD10和BCL6的表达被认为是疾病的标志，已经被证明不是如此恒定。事实上，有一部分病例缺乏一种（通常是CD10）或两种标记物，这就需要更多的免疫组化工具来识别这种疾病。FL免疫分型的另一个热点是BCL2的表达。生发中心细胞对该标记物的阳性长期以来被认为是FL的病理学特征。然而，当用针对该蛋白不同表位的多个单克隆抗体进行检测时，发现一部分病例不表达该标记物，或仅呈现微弱且不均匀的染色，如100/D5、E17、SP66（2、3）。因此，现在很清楚，BCL2阳性不能诊断FL，BCL2阴性也不能排除这类淋巴瘤。FL中BCL2表达的异质性模式反映了肿瘤细胞中BCL2基因异常的不同存在和类型。的确，易位的作用t（14；18） （q32；q21），参与BCL2并引起抗凋亡蛋白的高表达，长期以来一直被认为是驱动肿瘤增殖和代表该疾病的细胞遗传学标记，在过去几年中已被修改，并出现了关于该疾病的新的遗传数据（见下文）。最后，从临床角度来看，FL的生物学异质性反映在广泛的临床表现（根据患者年龄、发病地点和诊断时疾病的程度）和疾病行为（从惰性到攻击性形式）中。 上述疾病的异质性至少部分得到了WHO最新分类中FL的四种临床病理学变体的确认，这些变体分别是：原位滤泡性肿瘤、十二指肠FL型、睾丸FL型、AD弥漫性FL型。此外，单独的实体，如儿童FL型，大B细胞淋巴瘤伴IRF4基因重排，原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤已被确认。然而，除了这些定义明确的实体外，FL的肿瘤间和肿瘤内异质性的其他方面也很明显。特别是，对肿瘤细胞遗传图谱的分析突出了特定遗传损伤与肿瘤发生、发展和转化之间的重要关系。 本文将重点讨论淋巴结FL的分子细胞遗传学异质性，而不讨论其临床病理变异和独立的实体。特别是，我们将集中讨论该病日益增长的遗传复杂性，从前体和早期发育到进展和转化，在克隆异质性和不寻常的遗传特征方面，特别关注BCL2变异。 从早期FL发展到进步与转化 近年来，人们认识到FL淋巴瘤的发生是一个多步骤的过程，在这个过程中，早期病变通过复杂的选择/反选择事件进展为显性疾病（图1）。格林和他的同事提出了一个优雅的FL肿瘤发生的遗传进化模型，其中创始人突变[如t（14；18） 将非恶性B细胞克隆转化为癌前肿瘤细胞群，稳定到能够获得一个或多个次要驱动基因突变（如asclebp），从而导致早期恶性克隆。最后，第三突变（如ASMLL2和TNFRSF14）可作为乘客突变或加速器突变，后者为进展性恶性亚克隆提供选择性优势。
图1滤泡性淋巴瘤（FL）多步骤淋巴瘤生成、进展和转化的图示。在70%的健康人中，循环淋巴细胞携带t（14；18） （q32；q21）可以被检测到，尽管在大多数情况下，它们从未进展到FL。在原位滤泡性肿瘤中，of t（14；18） （q32；q21）在结构正常淋巴结的生发中心细胞。在淋巴结部分受累的早期FL，肿瘤易位细胞也出现在生发中心和淋巴结组织外。在显性FL中，额外的遗传异常，如染色体得失（拷贝数改变，CNA）变得明显，并且随着进展，其数量和复杂性增加。带有多种基因改变的侵袭性克隆的出现反映了形态的变化，如大淋巴细胞的弥漫性生长，并显著恶化了患者的预后。 淋巴瘤发生的早期步骤 在这个谱的开始，已知最早的致癌事件是t（14；18） （q32；q21）。它似乎发生在骨髓未成熟的前B细胞，由于错误的V（D）J重组，并导致BCL2抗凋亡蛋白的组成性表达。在正常条件下，抗原激发后，GC-B细胞经过增殖、体细胞超突变和抗原亲和性选择，只有B细胞受体（BCR）亲和性高的细胞才能存活并进一步分化。在这种情况下，下调BCL2的表达是必要的，使GC-B细胞对凋亡高度敏感，以消除潜在的危险的自身反应或低亲和力元件。Int（14；18） +B细胞，这种促凋亡的程序显然不起作用，而且，在进入GC后，不管BCR亲和力如何，它们都可以存活，并有致癌转化的风险。令人惊讶的是，已经证明ïve和抗原经验t（14；18） 在高达70%的健康成年人的外周血中可以检测到低水平的+B细胞，其中大多数不会出现明显的FL。因此，hallmarkt（14；18） （q32；q21）已被重新解释为可能是必要的，虽然不足以发展完全恶性表型。在这种情况下，BCL2去调节提供了一种生存优势，可能有利于在BCL2过度表达的B细胞通过GC的重复转运过程中获得额外的遗传畸变。 FL发育的另一个早期步骤可能与通过体细胞超突变（SHM）在Ig可变区获得天冬酰胺（N）连接的糖基化位点有关。这一事件是FL的特征，尽管在其他B细胞淋巴瘤中也观察到，但可以解释BCR活性在肿瘤细胞中的保留。实际上，尽管t（14；18） （q32；q21）破坏一个Ig等位基因，大多数FL细胞表面B细胞受体（BCR）的表达被保留。事实上，即使在没有抗原的情况下，表面免疫球蛋白的表达及其信号活性的维持对于正常的B细胞存活是必需的，并且已经被证明对于大多数B细胞恶性肿瘤是至关重要的。实际上，BCR信号的保留可能是通过在Ig可变区获得天冬酰胺（N）连接的糖基化位点介导的。与恒定BCR区中生殖系编码的糖基化位点不同，这些改变的可变区糖基化位点携带甘露糖终止糖，提示FL细胞与生发中心固有免疫系统的甘露糖结合凝集素可能发生重要的相互作用。简言之，表面免疫球蛋白中的高甘露糖聚糖可能代表了表面免疫球蛋白在没有抗原的情况下激活恶性细胞的机制，从而促进肿瘤进展。这种相互作用的候选分子包括由巨噬细胞和树突状细胞表达的C型凝集素，它们被认为是新的治疗策略的可能靶点。在这方面，有希望的药物包括针对高甘露糖聚糖的抗体和基于甘露糖的低聚糖模拟物或作为凝集素-糖蛋白相互作用的竞争性抑制剂的非碳水化合物糖模拟物，目前正在针对人类免疫缺陷病毒开发，因为这种病毒的包膜聚糖几乎完全是寡甘露糖型。需要进一步的研究来验证这些疗法在治疗FL中的有效性。 原位滤泡性肿瘤 在FL的假定前体中，Cong等人于2002年首次描述了原位滤泡性淋巴瘤形成（ISFN），即在其它结构和细胞学正常的淋巴结中偶尔出现含有克隆性BCL2阳性异常B细胞的滤泡。即使ISFN被提议作为t（14；18） +B细胞播种稀疏的GCs，现在很清楚，它代表了一个克隆病变携带额外的基因组改变。更详细地说，高分辨率比较基因组杂交（CGH）阵列记录了低水平的拷贝数改变（CNA）的收益而不是损失，经常涉及1号和18号染色体。在扩增的基因中，只有少数基因可以被认为是复发性的，可能与FL淋巴病变有关，除了已知的癌基因（如BCL2、RUNX1和KDSR），有趣的是，它们还包括与GC生物学相关的基因，即TOX、BACH2、AFF3和EBF1。最后，组蛋白修饰基因的突变，如CREBBP和EZH2在ISFN中被检测为早期驱动事件。 FL局部淋巴结受累 ISFN必须与FL（PFL）部分受累区分开来（图2），后者的特征是淋巴结结构改变，并伴有一些残留的反应性滤泡。尽管PFL患者通常表现为低级别病变，但他它们进展为显性FL的风险似乎高于ISFN（分别约为50%和5%）。根据这一临床观察，就阵列CGH分析中检测到的改变的平均数量和大小而言，PFL代表了FL前体谱中一种更具遗传先进性的病变。在拷贝数改变（CNA）中，增益是普遍存在的，但并不像ISFN那样具有排他性。有趣的是，高达99%的基因与显性FL基因共享，表明显著的选择压力已经作用于PFL水平。扩增涉及已知的癌基因以及组蛋白修饰物（EZH2、MLL2、ARID2、HDAC7），再次揭示了染色质生物学在淋巴损伤中的重要性。相比之下，大多数记录的缺失可能代表乘客改变，因为<20%的缺失与显性FL共享。受影响的靶点主要包括肿瘤抑制基因（例如TP73）和1p上的基因，例如TNFRSF9和TNFRSF14，肿瘤坏死因子受体超家族的成员，这已经成为FL中最常见的后天遗传异常之一。
图2.FL淋巴结部分受累。苏木素和伊红染色(A)显示在同一淋巴结转移，正常淋巴滤泡(左)，与明确界定和增生生发中心，与低级别滤泡淋巴瘤(右)显示不规则的形状和融合性肿瘤滤泡。BCL 2免疫染色(B)增生生发中心(左)为阴性，大肿瘤中心(右)为阳性。Ki 67增殖指数(C)高增生中心(左和上)，而肿瘤增生是非常低(右和底部)。(所有图片，原始放大倍数x50)。 进展与转化 向显性FL的进展与阵列CGH中每个样本的平均基因组畸变数有统计学上的显著增加有关。相反，在ISFN、PFL、低级别和3A FL中，碱基对表达的改变的平均大小没有差别，即使在ISFN的谱系开始时很少观察到大的改变(>10 Mb)。上述FL淋巴瘤生成的层次模型，由Green等人提出。勾勒出一种强烈的肿瘤依赖性，即在疾病过程中放松对表观遗传事件的控制。参与B细胞发育、JAK-STAT和NF-κB信号转导的基因共发生异常以及与肿瘤微环境的相互作用在FL的发生、发展和转化中起重要作用。 免疫化疗后的早期进展，以及形态转变为更具侵袭性的淋巴增生性疾病（3级FL或弥漫性大B细胞淋巴瘤，见图3，4都与预后不良有关。现在很清楚，这些令人沮丧的事件并非由单一的标志性基因改变所驱动，而是由明显的畸变所驱动，这些畸变也可能在早期获得，即使其不利影响可能仅在更晚期或在治疗压力下变得明显。阐明FL进化动力学的本质可以有效地转化为更有效的诊断和治疗策略。在这方面，对于进展型（PRFL）和转化型FL（TFL）提出了不同的进化模式，后者的特点是侵略性克隆的出现较晚，而前者是由诊断时已经证实的普遍克隆产生的。通过阵列CGH分析连续的疾病样本，一些作者记录了从1-2低级别到3a-FL的转变中基因组复杂性增加的趋势，包括染色体5、8q24、11p11、12q、16、18、21和Xp的增加以及涉及6q和17p的丢失。然而，在整个疾病过程中，总的CNA频率保持相对稳定，因为在大多数病例中，初始样本中存在的一个或多个CNA在晚期样本中缺失，在晚期样本中获得了新的CNA。有趣的是，所选特殊基因的突变与早期进展有关，包括KMT2C、TP53、BTG1、MKI67、XBP1和SOCS1。这些基因都不包括在m7 FLIPI临床遗传风险指数中，该指数是最近为改善需要免疫化疗的患者的预后预测而开发的，表明需要更精确的预后工具。多年来，人们用候选基因的方法对FL转化为DLBCL的机制进行了小范围的研究，并鉴定了在这种不利事件的生物学中起作用的一些遗传、表观遗传和微环境因素。直到最近几年，通过全外显子组测序和拷贝数分析的进一步研究，才允许证明FL转化并不代表一个线性过程，在这个过程中，转化的显性克隆直接来自最初的FL显性群体，通过顺序获得额外的改变，但这是由于一个共同的前体细胞获得不同的遗传损伤而分化为TFL的结果。在这个模型中，在祖先前体早期发生的共同病变已经被确认，包括参与染色质调节和凋亡的通路的解除调节，而TFL与CDKN2A/B、TP53和MYC的改变特别相关，导致细胞周期进程和DNA损伤反应的损伤，以及异常体细胞超突变（见下一段），靶向几个基因，包括PIM1、PAX5、RhoH/TTF、MYC、BCL6、BCL7A、CIITA和SOCS1。
图3同一患者淋巴结活检中滤泡性淋巴瘤的进展。首次诊断时（A）患者为低级别（1-2/3级）FL，核型简单，仅显示t（14；18） （q32；q21）。3年后，FL复发为3A（B）级，核型复杂（81-84XXYY，-Y，-Y，-2，-3，del（3）（p21pter），der（3），t（14；18） （q32；q21）ish，t（14；18） （Igh+，Bcl2+）；Igh+，Bcl2+，-7，-10，t（14；18） （q32；q21）ish，t（14；18） （Igh+，Bcl2+）；Igh+，Bcl2++mar（个人数据，未发布）（H&E，原始放大倍数x400）。
图4弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）滤泡淋巴瘤（FL）的转化。苏木素和伊红染色（A）显示FL（左）和DLBCL在同一淋巴结滑片中共存[右，放大率较高（B）]。BCL6（C）和Ki67（D）免疫染色分别突出了两组分的结节和弥漫性生长[(A、 C，D）：原始放大率x50(B） ：原始放大倍数x400]。 FL的克隆异质性 克隆异质性可以定义为在特定肿瘤中存在着不同基因组变异的几个亚克隆。这种现象可能是由于遗传和表观遗传的改变，与微环境因素的相互作用，以及随机和治疗引起的细胞功能的变化。不同亚克隆间的合作可能提供肿瘤生长优势和治疗抵抗力，因此有可能成为抑制疾病进展的靶点。 如前所述，t(14；18)(q32；q21)BCL 2基因IgH3'调控区(RRS)代表定义FL的标志遗传事件。然而，在易位病例中bcl 2蛋白表达的肿瘤间和瘤内异质性显著，对个别患者FL细胞不同亚群的治疗有不同的敏感性。在同一项研究中，在bcl 2水平较低的病例中，总体生存率显著提高，认为肿瘤间异质性的重要性，尽管在使用单因素分析中出现的重要参数进行多变量分析时，影响无病生存和总体生存率的唯一独立预后因素是预后指数FLIPI-2. FL克隆异质性的一个重要因素是激活诱导的胞苷脱氨酶(Aid)，该基因的产物在高度专业化的生发中心微环境中需要SHM和类开关重组(Csr)产生高亲和力抗体(Csr)。虽然主要局限于免疫球蛋白基因，但异常的AID活性主要是针对额外的位点，主要具有超增强子结构域的特性。它们由大量相互关联的启动子和增强子组成，它们显示出异常高的转录水平和表观遗传可达性。突变分布在5'非翻译或编码序列中，并具有典型的V区相关SHM的特征。此外，非目标脱氨还会招募碱基切除修复(BER)和错配修复(MMR)机制，它们会产生缺口和双链断裂，有利于染色体易位。因此，生理SHM过程的异常功能可能导致FL的遗传不稳定和克隆异质性的驱动。最后，如前所述，AID是DLBCL转换的主要贡献者之一，支持获得额外的驱动程序突变。有趣的是，一些作者报道了Epstein-Barr病毒(EBV)编码的潜伏膜蛋白-1(LMP 1)通过转录因子Egr-1。EBV阳性FL是一种罕见的疾病，在最大的系列报道中发病率约为2.5%。在mackrids和同事的第一份报告中，所有EBV阳性的病例在不同的时间点都有活检资料(10份EBV阳性FL中有7份)显示病情进展到更高级别的FL或DLBCL。同一作者并没有证实这一观察在一个更大的488个未被选择的FL，在那里的12名EBV阳性FL患者没有经历转换为DLBCL。然而，他们显示出更积极的临床特征，包括更高的FLIPI评分。总之，目前的数据表明，在FL的一个受限子集中，EBV感染可能通过AID表达促进基因组不稳定，从而在淋巴发育不全和疾病进展/转化中发挥作用。还需要进一步研究EBV状态对临床病程的影响。 克隆异质性已成为DLBCL和套细胞淋巴瘤预后不良的独立预测指标，将其与经典的预后生物标志物结合起来，有助于提高对患者预后的预测。然而，其在FL中的发病率与疾病分期有关，但与生存率无关。通过结合整个外显子和靶向深度测序，Araf和同事分析了一组9名FL患者，收集每两组空间分离的同步活检。肿瘤内异质性(ITH)用一个系数来表示，它代表了两个配对样本的共有与总(共享和不和谐)遗传变异的比率，得到的值在0.92(最大相似)到0.41(最低相似性)之间。同样，较高水平的ITH并没有转化为更不利的结果，但这些结果提出了一个重要的问题，即对单个活检的评估不能充分捕捉患者的遗传异质性，而且由于未能在分析样本中检测到相应的预测生物标记物，可能会阻止目标治疗的实施。除了不同部位的一致累及外，这种空间形式的ITH可能表现为同时诊断为高级别淋巴瘤和低级别淋巴瘤，通常分别累及淋巴结和骨髓。Spence和他的同事用另一种方法来定义ITH，他们进行了超深测序分析，证明在非IgH位点的畸变SHM的数量可以从bcl 2位点的异常SHM中很好地估计出来，而异常SHM的实体与生理SHM之间似乎没有关系。这些作者认为，异常SHM是量化肿瘤内异质性(ITH)的有效工具。它与癌基因和抑癌基因相关的复发CNA相关，包括MYC，CDKN2A/B，和TP 53提示细胞增殖、凋亡和细胞周期的解除可能在克隆异质性中起关键作用。 ITH的另一个例子是由至少两个不同的实体组成的复合淋巴瘤，这些实体同时发生在同一个器官中作为碰撞肿瘤。从形态学的角度来看，肿瘤的边界可以明确界定，或者肿瘤细胞可以混合在一起。分子研究表明，恶性克隆是在获得额外的独立转化事件后，从一个常见的变异前体(通常是生发中心衍生)中分离而来的。 自从Dave和他的同事对基因表达谱(Gep)的分析进行了开创性的研究，他们在一组未经治疗的FL中发现了两种不同的免疫应答基因，肿瘤微环境的组成已被证明与形成FL的生物学和临床行为有关，并且也参与了ith。事实上，淋巴瘤和免疫细胞之间的相互作用既涉及到支持肿瘤生长和存活，包括克隆选择，也涉及到抑制抗肿瘤免疫反应。即使研究肿瘤微环境的组成对预后的影响是非常矛盾的。有越来越多的证据表明，将微环境理解为新的针对免疫系统的治疗方法在治疗FL中的重要性。然而，由于本综述的重点是FL肿瘤细胞的内在遗传改变，因此读者将对这一有趣的论点进行专门的评论。在这方面，值得补充的是，治疗药物也可能导致FL微环境的改变，进一步促进ITH。事实上，除消除肿瘤细胞外，细胞毒性剂还负责侧支事件，包括在存活的肿瘤细胞中，如基因组不稳定和衰老相关分泌表型的发展，以及在微环境中，通过促进慢性炎症、缺氧和伤口愈合反应。 FL异常遗传特征 如前所述，易位(14；18)(q32；q21)被认为是FL的遗传标志，在大多数已发表的文献中，其流行率为85-90%。然而，一些作者观察到FL缺乏的比例。t(14；18)在其系列中高达50%，表明存在明显的地理差异和基因放松管制的替代机制BCL 2-案件。的确，鱼类分析可能忽略了一些细胞遗传学的变化，例如在两种基因之间的易位。BCL 2基因和不寻常的伴侣或隐秘的易位没有被商业上的探针检测到，但是这是一种罕见的现象。个人未公布的数据]。与美国系列相比，远东报告的检测率要低得多，欧洲的研究也较少，个人未公布的数据]。有趣的是，在我们对意大利北部的FL系列FISH的分析中，我们测试了各种商业上可用的探针BCL 2易位，在易位病例百分比低于预期的情况下获得重叠的结果，在福尔马林固定和石蜡包埋切片上采用分拆FISH策略获得的效果最好，类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤的结果。当我们观察不同的探针设计时，我们发现它们在DNA大小和位置映射方面都是非常相似的。此外，由于我们也有机会对数目一致的病例进行核型分析，我们还证明了染色体异常t(14；18)可作为滤泡性淋巴瘤的特征。从整体上看，这些观察往往证实了t(14；18)跨研究的原因是地理梯度，而不是其他人提出的技术问题。事实上，在亚洲人口中登记的FL发病率相对较低，似乎与较低的频率BCL 2健康人的重排。可以想象，在不同地理区域运作的不同的致病途径确实存在，导致FLS在形态上相似，但在分子上是不同的。在这方面，从移民到美国的亚洲人及其后代获得的流行病学数据似乎意味着环境影响而不是遗传影响。例如，香烟烟雾和农药接触受到质疑，但这些假定因素的确切性质还远未阐明。 3A级FLs的形态学、免疫组织化学和遗传学特征仍然类似于低级别疾病，而FL3B是一个具有特殊特征的神秘实体，与DLBCL的关系比其他FLs更为密切。在此，我们将我们的考虑局限于经典的淋巴结1-3A级FLs，但重要的是要记住，一些针对BCL2阴性FL发病机制的研究并没有明确排除纯FL 3B，甚至DLBCL和额外的FL 3B成分，引入了一个重要的混杂因素。众所周知，节点等级1–3A FLs没有t（14；18） 在形态学上与易位的对应物不可区分，但其特征是CD10表达较弱或缺失，Ki-67标记增强，MUM1和颗粒酶B免疫反应性较高，淋巴瘤细胞中偶尔出现CD23阳性。此外，该亚群揭示了一个特征性的miRNA表达谱，表明晚期GC B细胞表型。因此，GEP分析证实t（14；18） +FL，而ABC样、NFkB、增殖和旁观者细胞信号在阴性病例中富集。根据临床参数，t（14；18） -阴性FL患者的低期疾病发生率更高，即使对总生存率没有任何显著影响。这些发现显示了两个亚群之间不同的分子特征，但是，它们没有阐明t（14；18） 在CGH和高分辨率单核苷酸多态性分析中，没有对t（14；18） -出现阴性FLs，重要的是，两组之间BCL6重排的频率没有显著差异。 BCL6基因编码一种转录抑制物，其致癌作用已被公认。3q27/BCL6重排作为一种转化和增殖刺激物，在高级别FL或低级别疾病中替代经典的BCL2解除调控。其他人再次质疑其作为BCL2阴性FL关键致病因子的假定作用，认为BCL6扩增/3q27增益本身与特殊的临床病理特征有关，即高级别形态学，BCL2和MUM1蛋白高表达和频繁结合BCL2基因扩增/18q21增益。在这方面，重要的是要记住，BCL2蛋白过度表达已被记录在缺乏t（14；18） ，个人未公开数据]。他们中的许多人显示了18号染色体的额外拷贝，这可能意味着剂量效应的增加，其他机制可能在剩余的未扩增病例中起作用。 为了识别BCL2过度表达的促生存信号，一些蛋白如Bcl-XL水平的增加和Akt/Bad通路的激活在t（14；18） -负FL。此外，BCL6或p53的高表达与它们之间的显著负相关。这些数据表明淋巴结FL是一种单一的疾病，由一个共同的生化途径的不同水平的破坏引起，然而迄今为止还没有令人信服的抗凋亡蛋白替代BCL2的调控被证明。如前所述，IG基因的SHM过程是FL产生的克隆内异质性的一个特征。在一个2和3A FL的小系列中，Gagyi及其同事发现，在没有BCL2基因重排和蛋白表达的病例和携带t（14；18). 作者假设，除了在淋巴损伤的起始点发生不同的分子改变外，BCL2阳性和BCL2阴性的FL代表同一实体，共享多个分子途径，因为在这两种情况下，免疫球蛋白受体复合物提供恶性转化所需的额外信号。Katzenberger及其同事发现了一种独特的t（14；18） -FL阴性，主要表现为弥漫性生长，局限性腹股沟淋巴结受累和1p36缺失。该染色体区域的畸变在BCL2-形态学上典型的FL中有报道，主要是滤泡生长模式，但应该注意的是，它们也是典型BCL2+FL中最常见的改变之一，个人未发表的数据]。 最后，到目前为止，遗传事件在GC微环境中运行并触发t(14；18)-阴性FL发病机制仍未明确。 闭幕词 滤泡性淋巴瘤（FL）在历史上被认为是一种定义明确的疾病，有明确的诊断标准，明确的遗传背景和可识别的前体条件。近年来，随着对FL临床病理特征的深入了解，FL实际上是由许多不同的实体组成的，这就需要个性化的诊断和治疗方法。在这种情况下，用新技术研究的FL的遗传景观被证明是多样和复杂的。对FL基因异质性的认识可能有助于寻找新的治疗策略来优化患者的治疗。 Unraveling Tumor Heterogeneity in an Apparently Monolithic Disease: BCL2 and Other Players in the Genetic Landscape of Nodal Follicular Lymphoma.Front. Med., 15 March 2019 .Francesca Magnoli, Maria Grazia Tibiletti and Silvia Uccella 1113-罕见的HLRCC伴显著核仁及核周空晕的典型病例
HLRCC伴典型核特征的RCC和肉瘤样改变（第2张图片）；FH突变-这些肿瘤往往遵循侵袭性的临床过程。
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（简称HLRCC）也被称为Reed综合征，是遗传性肾癌综合征的一种，这是一种罕见的由FH基因突变引起的遗传疾病，大约10%到16%的HLRCC患者会发展成一种叫做肾细胞癌的肾癌。 HLRCC是由延胡索酸水合酶（fumaratehydratase，FH）基因胚系突变导致的一种遗传性综合征，表现为皮肤多发性平滑肌瘤（多发生于上肢及胸壁），女性患者除皮肤病变外，还可表现为多发、早发、有症状的子宫平滑肌瘤。肾脏受累的患者则表现为早发性的肾细胞癌。 HLRCC相关性肾癌通常不表达CK7、CK20和高分子CK，免疫组化检测出FH缺失表达和S-（2-succino）-cysteine（2SC，一种改组的半胱氨酸，是因FH失活致延胡索酸异常富集而形成的产物）过表达可提示HLRCC相关性肾癌的诊断。特征性的临床病史和特异性FH基因突变有助于确诊。 HLRCC相关性肾癌倾向于发生早期转移，即使原发肿瘤很小的情况下亦有远处转移的报道，预后较差。 1114-年轻人。睾丸肿瘤。肿瘤体积的70%由显示的成分组成（其余30%为畸胎瘤、胚胎癌和精原细胞瘤）。第一张照片是一个低倍镜。阳性IHC：SyN和CgA。
未成熟畸胎瘤伴未成熟神经外胚层？ 这个病例有原始的神经外胚层成分，跨越了几个低倍视野，所以用了新的名称“胚胎型神经外胚层肿瘤”（前“PNET”）： 胚胎型神经外胚层肿瘤应取代睾丸和妇科原始神经外胚层肿瘤-新命名的理论基础 “Embryonic-type Neuroectodermal Tumor” Should Replace “Primitive Neuroectodermal Tumor” of the Testis and Gynecologic Tract A Rationale for New Nomenclature.
睾丸生殖细胞瘤伴发PNET和神经胶质细胞瘤
女性生殖道原始神经外胚层肿瘤19例形态学、免疫组化及分子研究 摘要：女性生殖道原始神经外胚层肿瘤(PNET)少见，其分类尚不清楚。临床、组织学和免疫表型特征EWSR 1本文报告19例妇科PNET的重排情况，其中卵巢肿瘤10例，子宫肿瘤8例，外阴肿瘤1例。患者年龄12~68岁，卵巢和子宫PNETs患者中位年龄分别为20岁和51岁。15例PNET显示中枢神经系统(CNS)肿瘤的形态学特征，其中髓母细胞瘤9例，室管膜瘤3例，髓上皮瘤2例，胶质母细胞瘤1例。其余4例PNET完全由未分化的小圆形细胞组成，分为尤文肉瘤/外周PNET。8例PNET与另一种肿瘤类型相关，其中卵巢成熟囊性畸胎瘤5例，子宫内膜低级别子宫内膜样癌2例，子宫癌肉瘤1例。免疫组化检测17例PNET在10、8、14、8和1例肿瘤中至少有1种神经元分化标志，包括SyN、NSE、CD 56、S 100和CgA。GFAP阳性4例，均为中央型。CD 99和Fli-1分别在10例和16例肿瘤中表达，同时在中央型和尤文型肉瘤/周围型PNETs中均有表达。所有肿瘤均呈Vimentin表达，角蛋白混合染色(CAM5.2、AE1/AE3)仅见于4例PNET。荧光原位杂交在所有病例中均获得成功，并得到证实。EWSR 14例肿瘤中有2例有Ewing肉瘤/外周PNET的形态特征，CD 99和Fli-1同时表达。总之，女性生殖道可能会出现中央型和尤文型肉瘤/外周型PNET，而中央型PNETs则更为常见。中央PNET显示了与CNS肿瘤重叠但缺乏的形态学特征。EWSR 1重排。GFAP的表达支持中央PNET的形态印象，在尤文肉瘤/外周PNET中缺失。尤文肉瘤/周围型PNETs缺乏中枢神经系统肿瘤的形态学特征。 1115-一个T细胞(右边)正在杀死一个角质形成细胞(左边)。我们眼前的皮肤发生了如此多的免疫反应！
1116-病理学家！原发性纵隔大B细胞淋巴瘤2例，死亡1例；尸检显示肿瘤侵犯心脏前部。第2例：标本有少量胸腺残留，组织学典型。所示为典型IHC。CD23常阳性，CD15可呈点状染色。
1117-cHCC-CCA
1118-老年病人，TUR。诊断？
记住-前列腺癌可能看起来像尿路上皮癌，反之亦然！
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