  1125-病历： 32 岁男性，因腹痛、腹泻和直肠出血 6 个月就诊。结肠镜检查发现盲肠和升结肠中的多个红斑区域，对其进行活检并提交组织病理学检查。 活检图 图 1、2 和 3 - 结肠。 图 4 和 5 - 粘膜内异常细胞的分布和细胞形态学。 图 6 和 7 - CD117 免疫染色
图 1 - 结肠
图 1 - 结肠
图 1 - 结肠
图 4 - 黏膜中的异常细胞
图 4 - 黏膜中的异常细胞
图 6 - CD117 IHC
图 6 - CD117 IHC 显微镜下特征： 结肠黏膜活检显示完整的腺体结构。固有层因嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞数量的增加而适度扩张。未发现中性粒细胞和肉芽肿。与炎性细胞混合的是丰满的椭圆形至梭形细胞的集合（>15 个细胞），具有光滑的核膜、均匀的染色质和细颗粒至透明的细胞质。观察到这些细胞在隐窝周围形成明显的同心圆模式。在这些细胞中存在 CD117 的弥漫性染色。CD2免疫组化阴性。 .诊断 .肥大细胞增多症累及结肠。 .临床随访 .临床记录显示，该患者之前曾出现对蜂毒的过敏反应，并记录到血清肥大细胞类胰蛋白酶水平升高 195 ug/L。随后的骨髓活检证实了全身性肥大细胞增多症累及骨髓。 讨论 肥大细胞增多症是肥大细胞的克隆性肿瘤增殖，可在任何器官系统中积累。目前的 WHO 分类系统将肥大细胞增多症亚型分为： 1.皮肤肥大细胞增多症 2.惰性系统性肥大细胞增多症 3.系统性肥大细胞增多症 (SM) 与相关的克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病 4.侵袭性系统性肥大细胞增多症 5.肥大细胞白血病 6.肥大细胞肉瘤 7.皮肤外肥大细胞肿瘤[1]。 当同时具备主要标准和一项次要标准或至少三项次要标准时，即可诊断 SM [1]。主要和次要标准如下： 主要标准：在骨髓和/或其他皮外器官切片中检测到多灶性肥大细胞密集浸润（>15 个肥大细胞聚集体）。 次要标准： .在骨髓或其他皮外器官的活检切片中，>25% 的浸润肥大细胞呈梭形或不典型形态，或者在骨髓抽吸涂片中的所有肥大细胞中，>25% 为未成熟或不典型的。 .检测骨髓、血液或其他皮外器官中 KIT 密码子 816 处的激活点突变。 .除了正常的肥大细胞标志物外，骨髓、血液或其他皮外器官中的肥大细胞还表达 CD2 和/或 CD25。 .血清总类胰蛋白酶持续超过 20 ng/ml（除非存在相关的克隆性骨髓疾病，在这种情况下，此参数无效）。 根据 WHO 标准，胃肠道 (GI) 粘膜活检中存在非典型肥大细胞浸润可用于定义 SM，并且可能是高达 67% 病例的首次诊断 [2]。胃肠道受累很常见，高达 92% 的患者描述腹胀、反流、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和体重减轻 [2-6]。这些症状被认为是由于肥大细胞直接浸润黏膜，导致肥大细胞介质如组胺和白三烯的吸收和释放。 虽然胃肠道受累在 SM 中很常见，但它不一定是直接的诊断，因为组织学变化和临床表现可以模仿其他疾病，例如嗜酸性粒细胞性胃肠炎和炎症性肠病 [4]。在 Doyle等人的研究中，48% 的患者被描述为没有异常，内窥镜检查结果也可能很微妙[2] 记录在案的内窥镜变化包括红斑、充血、糜烂、黏膜皱襞缺失、颗粒度和结节性 [2,4,5]。取自异常黏膜的活检更可能显示肥大细胞增多症（93% 的病例），然而，取自表面正常黏膜的活检中高达 63% 也可显示异常肥大细胞浸润 [2]。胃肠道的受累也可能是斑片状的，因此从不同部位甚至明显正常的粘膜进行多次活检是诊断的最佳选择 [6]。如下表所示，与小肠和大肠相比，胃似乎不太常见。 世界卫生组织强调了肥大细胞增多症的四种胃肠道黏膜受累模式： 1.松散分散的肥大细胞，没有密集的聚集体，但具有非典型的免疫表型和 KIT 的激活点突变，通常在一段时间的 SM 环境中并累及骨髓。 2.松散分散的肥大细胞略有增加，偶尔有密集的聚集体和具有 CD25 表达的非典型免疫表型，通常与 KIT 中的激活点突变有关 3.非典型肥大细胞对黏膜的弥漫致密浸润，类似于其他组织中 SM 的侵袭性变体。 4.局限性肥大细胞肉瘤。 在第一种情况下识别非典型肥大细胞很可能在已知 SM 的背景下实现。在没有事先诊断和已知临床病史的情况下，最有可能识别的组织学图像是固有层中肥大细胞片状和/或聚集体，通常与嗜酸性粒细胞的显着浸润有关 [2,5,6 ]。聚集体通常分布在上皮下，尽管在上消化道聚集体往往散布在整个固有层中。肥大细胞从具有中等数量的苍白、嗜酸性细胞质的圆形细胞到更常见的具有更有限细胞质的卵圆形或梭形细胞不等。其他组织学发现，如结构变形、慢性十二指肠炎、绒毛变钝、淋巴管扩张和慢性胃炎与肥大细胞增多症有关，可能提示其他疾病（如药物/药物相关损伤和炎症性肠病）或可能掩盖该疾病 [2,5,6]。有助于识别肥大细胞浸润的组织学线索包括肥大细胞在隐窝周围环绕的特征性模式、上皮下突出以及在过度“忙碌”的固有层中存在丰满的梭形细胞。 肿瘤性肥大细胞显示出 CD117 (KIT) 和 CD25/CD2 的弥漫性膜染色（在正常肥大细胞中未观察到 CD2 和/或 CD25 的共表达）。一部分 T 细胞可能对 CD2 或 CD25 呈阳性，因此需要与形态学仔细相关才能正确解释（T 细胞细胞质稀少，CD25 染色强，而肥大细胞通常具有更丰富的细胞质和膜染色CD25)。肥大细胞类胰蛋白酶是一种高度可靠的组织化学染色剂，可用于识别其他部位的肥大细胞，在 GI 活检中存在差异，仅在 79% 的病例中观察到斑片状染色 [2]。 肥大细胞增多症通常与KIT中的体细胞激活点突变有关。最常见的突变显示密码子 816 (D816V) 处的 Asp 被 Val 取代，这导致 KIT-酪氨酸激酶的配体独立激活并提供对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的相对抗性。 肥大细胞增多症患者的预后取决于疾病的亚型；包括肥大细胞白血病在内的侵袭性疾病患者可能只能存活几个月，而惰性 SM 患者的预期寿命正常。胃肠道受累本身并不是侵袭性疾病的标志。药物治疗包括肥大细胞稳定剂、质子泵抑制剂和抗组胺药。在晚期、侵袭性或耐药性疾病中，类固醇和/或midostaurin、一种多激酶抑制剂已被用于不同的临床反应。 可能在临床或组织学上与肥大细胞增多症相似的肠道炎症状况包括肠易激综合征 (IBS)、寄生虫感染、嗜酸性肠胃炎、炎症性肠病和两种最近描述的“肥大细胞”疾病：“肥大细胞性小肠结肠炎”[7] 和肥大细胞活化综合征（MCAS）[8]。“肥大细胞性小肠结肠炎”患者出现顽固性腹泻，内镜活检组织学正常，免疫组化显示肥大细胞“增加”，并对抗组胺药或肥大细胞释放抑制剂表现出临床反应。Doyle等人的研究报道了无症状对照患者、IBS 和肥大细胞性小肠结肠炎患者的每个 HPF 的肥大细胞平均计数重叠（分别为 19、23 和 20/HPF）[2]。Doyle等人认为这些数字的重叠非常适合临床使用，这些作者假设患有所谓的肥大细胞性小肠结肠炎的患者有不适当的肥大细胞激活，例如在 MCAS 中看到的。Hahn等人报道肥大细胞没有显着增加与正常对照组相比，幽门螺杆菌胃炎、胆汁反流性胃病、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、消化性十二指肠炎、乳糜泻、显微镜下结肠炎和 IBD 的患者中[5]。主要的组织学重叠是寄生虫感染病例，其中黏膜嗜酸性粒细胞和肥大细胞均增加 [5]。 总之，已知 SM 的患者可能（70%）有 GIT 受累，在这种情况下报告活检时应保持高度的组织学怀疑指数。CD117 (KIT) 和 CD2/CD25 的共表达在识别肿瘤性肥大细胞方面非常有用。没有 SM 病史的患者的诊断线索包括“繁忙的”固有层、显着的嗜酸性粒细胞和具有苍白、细粒状细胞质边缘隐窝或上皮下位置的细胞聚集体。当确定嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量升高时，应将寄生虫感染视为组织学鉴别诊断并在临床上进行。 References 1.Swerdlow, SH.; Campo, E.; Harris, NL., et al. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2008. 2.Doyle LA, Sepehr GJ, Hamilton MJ, Akin C, Castells MC, Hornick JL.A clinicopathologic study of 24 cases of systemic mastocytosisinvolving the gastrointestinal tract and assessment of mucosalmast cell density in irritable bowel syndrome andasymptomatic patients. Am J Surg Pathol 2014;38:832–843. 3.Jensen RT. Gastrointestinal abnormalities and involvement in systemic Mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:579-623. 4.Bedeir A, Jukic DM, Wang L et al. Systemic mastocytosis mimicking inflammatory bowel disease: a case report and discussion of gastrointestinal pathology in systemic Mastocytosis. Am J Surg Pathol 2006;30:1478-1482. 5.Kirsch R, Geboes K, Shepherd NA et al. Systemic Mastocytosis involving the gastrointestinal tract: clinicopathologic and molecular study of five cases. Mod Pathol 2008;21:1508-1516. 6.Hahn HP, Hornick JL. Immunoreactivity for CD25 in gastrointestinal mucosal mast cells is specific for systemic mastocytosis. Am J Surg Pathol 2007;31:1669-1676. 7.Jakate S, Demeo M, John R, et al. Mastocytic enterocolitis: increased mucosal mast cells inchronic intractable diarrhea. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130:362–367. 8.Hamilton MJ, Hornick JL, Akin C, et al. Mast cell activation syndrome: a newly recognizeddisorder with systemic clinical manifestations. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128:147–152. |
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