目前肝细胞癌（HCC）治疗的临床疗效并不令人满意。近年来，嵌合抗原受体（CAR-T细胞疗法）治疗已被开发用于包括晚期HCC（aHCC）在内的实体瘤，但进展有限。
Glypican-3（GPC3）是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。其在HCC中特异高表达，是一个很有前途的免疫治疗靶点。之前的一项研究表明，靶向GPC3的CAR-T（CAR-GPC3 T）细胞具有良好的耐受性，并且可以延长HCC患者的生存期。此外，索拉非尼可以增加CAR-GPC3 T细胞在小鼠模型中对HCC的抗肿瘤活性。
2022年8月，《Frontiers in pharmacology》医学期刊报道了一名晚期HCC患者在接受CAR-GPC3 T细胞疗法联合索拉非尼治疗后获得完全缓解（CR）和较长的生存期。
2018年5月，一名60岁亚洲男性患者被诊断为乙型肝炎病毒（HBV）相关的HCC，并接受了肝肿瘤切除术。由于HBV感染，患者自2018年12月起连续服用恩替卡韦0.5mg QD。2018年8月，根据影像结果，他被诊断为肝癌复发及肺转移。于是，在2018年8月31日和9月4日分别接受肝肿瘤经动脉化疗栓塞治疗和微波消融治疗肺转移。
2018年11月6日，腹部磁共振成像显示病情进展（PD）。因此，同月10日，他参加了一项由研究者发起的“CAR-T细胞疗法在恶性肿瘤患者中的临床研究”（NCT03302403）。免疫组化检测结果显示，70%肿瘤细胞中GPC3的表达为++ ~ +++。筛选时甲胎蛋白（AFP）为6047 ng/ml。基线有4个靶区，总直径为77.9mm：1号靶区位于肝S6段（20.83mm），2号靶区位于腹腔胆囊窝旁（20.34mm），3号靶区位于右侧腹腔内（16.76mm）， 4号靶区位于纵隔淋巴结（19.97mm）。医生从患者体内采集单核细胞后，通过前沿的基因工程技术，专门制备出针对GPC3阳性癌细胞的CAR-GPC3 T细胞（代号CT011），并扩增出庞大的数量，当40亿（4×10^9） 个CAR-GPC3 T细胞回输到患者体内。在此期间，患者每天两次接受400 mg索拉非尼。患者对联合治疗的耐受性良好，未发生与治疗相关的严重不良反应、神经毒性或输液反应。大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，包括细胞因子释放综合征（CRS）、贫血、寒战、低血压、发热、低白蛋白血症、低钾血症、活化部分凝血活酶时间延长等。所有≥3级不良反应均为预期的血液学毒性，包括白细胞计数减少、淋巴细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少，主要是由于预处理方案，治疗后2周内恢复。当患者接受索拉非尼治疗两周时，AFP从筛选时的6047ng/mL升高到12049 ng/mL。在首次输注CAR-T细胞治疗13天后，AFP降至2104.55 ng/mL。有趣的是，AFP在第35天异常升高至14714 ng/mL，并在第73天降至557ng/mL 。在第二个周期第一次输注后，AFP水平持续下降至正常值（≤9 ng/mL），之后保持正常。根据RECIST 1.1评估标准，在接受治疗3个月后，肿瘤显著缩小，肿瘤反应评估为部分缓解（PR）；大约8个月内4个靶区均获得了PR。在12个月时，通过正电子发射断层扫描（PET-CT）确认，病变达到完全缓解（CR）。这意味着患者体内的靶病灶已经完全消失了。
图注：（A）CAR-GPC3 T细胞疗法联合索拉非尼与淋巴清除的疗效，索拉非尼单药治疗和CAR-GPC3 T细胞输注后AFP的变化；（B）3号靶病变的变化。CT扫描显示该靶病灶基线约16.76 mm，联合治疗后逐渐消退。第9个月，病灶完全消失，无复发；（C）4号靶病灶术后12个月(HE×100和HE×200)病理照片显示大片凝固性坏死、外周纤维化、慢性炎性细胞浸润，无明显肿瘤残留，提示抗肿瘤治疗后的反应）；（D）目标病灶的正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 图像。患者在基线、第一次输注后9个月、12个月和16个月接受了PET-CT检查。No.1、No.2、No.3靶病灶在第12个月消失，而No.4靶病灶不活动，经抗肿瘤治疗后视为非特异性摄取。本报告中的患者接受了CAR-GPC3 T细胞疗法联合索拉非尼治疗后，在第3个月获得PR，在第12个月获得CR。截至2021年12月7日，超过36个月没有发现进展。在第一次输注后保持CR状态超过24个月。值得一提的是，这是首次报道CAR-T细胞疗法联合索拉非尼治疗后达到完全缓解的病例。临床结果表明CAR-GPC3 T细胞疗法联合索拉非尼治疗可能是GPC3+晚期HCC患者的一种有前景的新疗法。但需要一项精心设计的研究来进一步证实此联合治疗的安全性和有效性。CAR-T相关免费临床正在招募中，请点击下方话题查看！
