中华肝脏病杂志》：胆源性肝脏疾病消化内镜的诊断与治疗

梁雪莹, 丁惠国 . 胆源性肝脏疾病消化内镜的诊断与治疗[J]. 中华肝脏病杂志, 2022,30(7): 690-695. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220427-00222.

摘 要

胆源性肝脏疾病指肝内外胆管系统病变或胆管上皮细胞损伤，导致肝功能异常和肝脏炎症及纤维化，主要表现为慢性胆汁淤积性肝病。常见原因包括原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性肝内胆汁淤积症、肝移植术后胆管并发症、药物或严重感染所致的胆管消失综合征等。瘙痒和黄疸是最突出症状，影响患者的生活质量。逆行十二指肠镜胰胆管造影术、胆胰子镜直视系统（SpyGlass）等内镜检查，可显著提高原发性硬化性胆管炎、免疫球蛋白G4相关胆管炎与胆管癌的早期鉴别诊断能力，实现精准细胞学及活组织检查。经内镜鼻胆管引流术、球囊扩张术及胆管内支架置入术可显著改善瘙痒症状、肝脏生物化学指标和预后。因此，消化内镜在胆源性肝脏疾病诊断与治疗中显示了重要价值和应用前景。

胆源性肝脏疾病尚无明确的定义，一般指各种肝内外胆管系统病变或胆管上皮细胞损伤导致的肝功能异常和肝脏炎症及纤维化，胆汁分泌或排泄异常，常表现为慢性胆汁淤积性肝病（cholestatic liver diseases，CLD）。常见原因包括原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、肝移植术后缺血性胆管损伤、药物或严重感染所致的胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）以及遗传性胆汁淤积等，不包括胆管结石和胆管癌所致的胆道梗阻。黄疸和瘙痒是胆源性肝脏疾病患者最突出的症状，影响患者生活质量。改善胆汁淤积可以显著缓解这些患者的瘙痒症状［1］ 。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治疗 CLD 的一线药物。但是，不同原因导致的CLD对UDCA剂量的应答尚无统一标准［2］ 。标 准 剂 量 UDCA（13～15 mg·kg ^-1 ·d ^-1 ）治疗 PBC 所致 CLD 应答不佳者（表1），被定义为难治性胆汁淤积（refractory cholestasis diseases，RCD）。现重点阐述在胆道系统疾病或胆管上皮细胞损伤所导致RCD中，消化内镜诊断与治疗的价值及应用前景。

一、常见胆源性肝脏疾病的原因

1. PBC：是一种自身免疫介导的慢性 CLD，其病理特征为小叶间隔胆管和间隔胆管的非化脓性胆管炎。早期PBC患者（病理学分期Ⅰ～Ⅱ期），UDCA标准剂量13~15 mg·kg ^-1 ·d ^-1 ，可改善肝脏生物化学指标及瘙痒症状，并提高无移植生存率［3］，无需内镜诊治。但是，中晚期PBC患者（病理学分期为Ⅲ～Ⅳ期）60%~70%对UDCA应答差，需联合其他药物治疗方法［4］ 。通过内镜鼻胆管引流术（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）或胆管内支架术，可减轻瘙痒症状，提高UDCA的治疗效果。

2. PSC：免疫介导的肝内外胆管炎导致的节段性胆管狭窄，是 CLD和 RCD的常见原因。大剂量UDCA（15~25 mg·kg ^-1 ·d ^-1 ）可改善早期PSC患者肝脏生物化学指标，但对预后无影响［5］。我国新版PSC诊断和治疗指南指出，消化内镜技术，如ENBD、球囊扩张术及胆管支架置入术，可提高PSC无肝移植的生存率［4］ 。逆行十二指肠镜胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）在PSC与IgG4相关胆管炎及胆管癌的鉴别中具有重要价值。

3. VBDS：各种原因导致肝内小叶间胆管持续性破坏、汇管区（至少包括11个汇管区）小动脉伴行的小叶间胆管消失＞50%为病理形态学特征，被定义为 VBDS［6］。严重感染（包括人类免疫缺陷病毒感染）是VBDS最常见的原因。在药物性肝损伤患者中，VBDS占5%~7%。VBDS患者更容易进展为肝硬化［6］，对UDCA、糖皮质激素治疗效果差。

4. 肝移植术后胆管并发症：指胆管上皮细胞缺血坏死，形成“胆树”和多灶性狭窄病变；表现为复发性胆汁淤积和/或胆管炎，对药物治疗效果差，常需要再次肝移植［7］。对于显性狭窄或肝外局限性狭窄的患者，内镜治疗可缓解梗阻，减轻患者症状，但复发率较高［8］。

5. PFIC等遗传性疾病：PFIC是一种罕见、进行性胆汁淤积、危及生命的遗传性疾病，几乎在10年内可导致肝硬化和肝功能衰竭死亡。在ABCB4基因突变相关的PFIC 3型患者中，约70%对UDCA有应答；而 ABCB4表达完全缺陷的患者对 UDCA 反应差［9］。UDCA治疗效果不佳的PFIC患者，可通过胆道分流术或肝移植减少肠-肝循环，从而改善严重瘙痒［10］ 。最近，Bylvay （odevixibat）一种强效、非全身性回肠胆汁酸转运抑制剂治疗PFIC，被列入英国NICE指南（2022版）［11］。囊性纤维化相关的肝病常伴肝内胆管狭窄、扩张，需要与PSC、IgG4相关胆管炎及胆管癌鉴别［12］。

二、消化内镜应用的适应证

ERCP，特别是近年来新的消化内镜技术，如胆胰子镜直视系统（SpyGlass）、基于探针共焦激光内窥镜（probe-based confocal laser endomicroscopy，pCLE）、超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）及导管内超声检查（intraductal ultrasonography，IDUS），在胆管系统及胰腺疾病的早期精准诊断中发挥了重要作用。消化内镜治疗技术在胆源性肝脏疾病中，也显示了药物无法替代的效果。

1. PSC、IgG4相关胆管炎与胆管癌的诊断与鉴别诊断：近30年来，尽管ERCP几乎被无创磁共振胰胆管造影替代［13］ ，但是，通过 ERCP细胞刷检查和/或导管内活组织检查是诊断与鉴别 PSC胆管良性狭窄、IgG4相关胆管炎与胆管癌的重要方法［14］。且SpyGlass显著提高了 ERCP对 PSC、IgG4相关胆管炎与胆管癌的鉴别诊断能力，使胆管内结构直接可视化、细胞学及活组织检查精准化［15］。SpyGlass肿瘤血管征为胆管黏膜隆起、不光滑，伴不规则扩张和扭曲血管；规则扩张的血管提示IgG4相关胆管炎；PSC特征为瘢痕性狭窄和假性憩室［16-18］。SpyGlass“肿瘤血管征”诊断胆管癌的敏感性为61%，特异性为 100%［16］（图 1）。SpyGlass 应用于进展期 PSC 狭窄处精准细胞刷检和定向活组织检查，成功率100%［19］。Arnelo等［20］评估了 64例有 ERCP适应证的PSC患者，SpyGlass鉴别诊断胆管癌的敏感性、特异性、准确性和阴性预测值分别为33%、100%、96%和 95%。Njei等［21］荟萃分析发现，SpyGlass靶向活组织检查是鉴别PSC与胆管癌最准确的方法。EUS可作为 PSC 补充的诊断方法，可疑 PSC 标准［22-23］ ：（1）肝外胆管壁厚≥1.5 mm；（2）在最大长度为5 mm胆管中，管壁加厚≥1 mm；（3）在最大长度为5 mm的胆管中，管壁厚度≥2 mm；（4）肝门周围淋巴结肿大≥10 mm。当上述4个参数中的2项阳性时，预测PSC的敏感性和特异性分别为76.4%和100%，阳性和阴性预测值分别为100%和79%。Lutz等［22］前瞻性研究了40例不确定胆道狭窄原因患者，EUS引导下细针穿刺，58%恶性狭窄患者获得了组织学诊断，避免胆管镜检查及相关风险。IDUS是一种高度准确的评估胆管狭窄性质的新技术，其敏感性、特异性和准确性明显高于ERCP或EUS。一项397例不确定原因的胆道狭窄患者中，IDUS区分恶性和良性狭窄的敏感性、特异性和准确性分别为 93.2%、89.5% 和91.4%［24］。IgG4相关胆管炎的IDUS特征性是均匀的同心导管壁增厚，内外边缘光滑，而胆管癌的特征是不均匀偏心壁增厚，管腔表面不规则，外缘不明显［25］。pCLE是另一种基于ERCP胆管显影的新方法。一项前瞻性多中心研究，评估了pCLE对59例PSC患者63处狭窄的诊断效能［26］，良性狭窄总体敏感性和特异性分别为85.7%和73.1%。

2.胆管良性狭窄RCD的内镜治疗：IgG4相关胆管炎对糖皮质激素敏感，一般无需内镜治疗。但是，在临床实践中，对于疑似IgG4相关性胆管炎所致的胆道梗阻，对激素不能耐受或较高血清胆红素患者，可经内镜塑料支架置入或ENBD，但禁忌置入胆管金属支架。Kuraishi等［27］评估了IgG4相关性胆管炎胆道梗阻的患者在糖皮质激素治疗期间胆管内支架植入术是安全有效的，且胆道梗阻的复发率低（P=0.001 5），急性胆管炎的发生率低（P=0.027 8）。

一项纳入5项研究（n=467）的荟萃分析结果显示，经内镜球囊扩张术与胆管内支架置入术治疗PSC良性胆管狭窄，具有相似的效果，但球囊扩张术不良事件的风险低于胆管内支架置入术［28］ 。Gotthardt等［29］报道了171例PSC患者队列，20例患者在最初诊断时有明显狭窄，77例患者随着时间的推移发展为明显狭窄。首次球囊扩张术后，无肝移植的5年和10年生存率分别为81%、52%，较无内镜治疗者显著提高。总之，内镜治疗后黄疸消退与PSC 患者更长的无肝移植生存期相关。

3. RCD瘙痒的内镜治疗：ENBD或胆管内支架置入术，可显著缓解 RCD 瘙痒症状。Hegade等［30］报告了欧洲5个中心ENBD治疗27例RCD瘙痒患者，89.6%患者瘙痒明显减轻，碱性磷酸酶（ALP）和血清胆红素的中位水平显著下降。Appleby等［31］等报告 2例 PBC患者和 1例 PFIC患者行长期鼻胆管引流术，ENBD后24 h内3例患者瘙痒均得到有效缓解；PBC 患者长期鼻胆管引流术超过 12 个月瘙痒完全缓解。Jannone等［32］报告了 ENBD治疗 3例PFIC 2型患者，2例瘙痒完全消退。Yakar等［33］等报告了一项多中心ENBD治疗33例良性复发性肝内胆汁淤积症，48.5% 患者临床症状显著改善，所有患者总胆红素、ALP和 γ-谷氨酰转移酶显著下降。因此，ENBD可显著改善RCD患者瘙痒症状，改善肝脏生物化学指标，并可避免患者进行不必要的肝移植手术。

4. VBDS及肝移植术后胆管并发症的内镜治疗：迄今，除肝活组织检查外，VBDS的临床诊断仍面临较大挑战。我们观察了9例经肝活组织检查证实的药物性VBSD患者，ENBD治疗后6例（66.7%）患者瘙痒和肝脏生物化学指标显著改善，胆汁淤积的血清标志物明显下降［6］。肝移植术后缺血性胆管狭窄、 “胆树”，可反复进行胆管内塑料支架置入术和/或球囊扩张术，有效率约50%［34］。SpyGlass在肝移植术后胆管吻合口狭窄患者中，直接可视化使球囊扩张及支架置入术操作更容易［35］。Hüsing-Kabar等［36］和Yu等［37］报道了肝移植术后胆道狭窄患者，SpyGlass有助于诊断ERCP 阴性的胆道狭窄。且在计划内镜治疗前，SpyGlass对于选择性放置导丝至关重要（图1D）。

三、消化内镜应用的注意事项

消化内镜技术在胆源性肝脏疾病的诊疗中，无论是应用于诊断，还是治疗，都有较多的并发症，甚至是死亡相关的严重并发症。SpyGlass等内镜新技术不良事件的发生率与ERCP相似，约为4%~22%。主要并发症有胆管炎、肝脓肿、胆道出血、胆漏、急性胰腺炎、出血、穿孔和空气栓塞［35］。Gotthardt等［29］报道了171例PSC患者，共进行了500次球囊扩张术，报告不良事件为急性胰腺炎（2.2%），细菌性胆管炎（1.4%）和胆管穿孔（0.2%），显示了内镜球囊扩张术的安全性高。在一项PSC患者多中心研究中，短期支架置入术并不优于球囊扩张术，原因是与支架置入相关并发症的发生率显着增加［38］。Miyazawa等［39］报道了IgG4相关胆管炎应用糖皮质激素治疗后胆管内支架移位风险，35.7%的患者在治疗后发生了自发性支架移位，支架移位时间在治疗开始后2~8周。

四、局限性与展望

胆源性肝脏疾病常涉及临床多学科，RCD可进展为肝硬化及肝衰竭，预后差。因此，胆源性肝脏疾病的鉴别诊断、早期识别 RCD 仍是临床面临的挑战。ERCP，特别是 SpyGlass、EUS、pCLE等消化内镜新技术，在PSC、IgG4相关性胆管炎的早期诊断与胆管癌的鉴别中，是目前最佳的方法，可根据医院的条件和操作医生的经验选择。ENBD、球囊扩张及胆管内支架置入术，在多种胆源性肝脏疾病导致的RCD中，可显著改善搔痒症状、肝脏生物化学指标和预后。因此，消化内镜技术在胆源性肝脏疾病的诊疗中，具有广阔的应用前景。但是，这些消化内镜新技术在国内普及还不够，在胆源性肝脏疾病诊断及治疗中的评估，仍缺乏高质量、多中心的循证医学证据。随着消化内镜技术的普及及医生操作水平的提高，未来人工智能及3D技术的应用，可进一步提高胆道系统的成像质量，显示出“胆树”三维重建结构，真正实现消化内镜对胆源性肝脏疾病的精准诊疗。

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