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脊柱关节炎（SpA）是一种慢性炎症性疾病，主要累及中轴 [骶髂关节（SIJ）和脊柱，被称为中轴型SpA（axSpA）] 或外周骨骼 [四肢关节；被称为外周型SpA（pSpA）]。当盆腔X线片显示结构异常明显时，患者通常已经出现症状，如疼痛已经持续数年。与X线扫描不同， 磁共振扫描（MRI）可以证实这些患者的SIJ上存在炎症，并且早于X线检查异常出现。这一证据也促使国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）将术语“中轴型脊柱关节炎”定义为包括SIJ中已经出现明确影像学损伤的放射学阳性患者（r-axSpA）和无此类损伤的患者，即放射学阴性axSpA（nr-axSpA）。nr-axSpA患者代表了axSpA的早期形式，部分最终进展为r-axSpA。 流行病学 axSpA通常从30岁开始，r-axSpA的男女比例为2：1，nr-axSpA患者的性别分布相等。nr-axSpA患者的占比随时间推移而逐渐增加（见图1），部分原因是由于对这一亚型有了更好的认识。  图1 中轴型脊柱关节炎亚型随时间分布 关于axSpA患病率的数据多数与r-axSpA相关，其患病率范围广泛，为0.1%~1.4%。众所周知，人类白细胞抗原（HLA）-B27是影响患病率的重要因素，HLA-B27阳性人群中axSpA的发生率较高，如北欧以及欧亚大陆和北美的环北极和亚北极地区的原住民。SpA整体（包括axSpA和pSpA）的流行率估计值在0.3%~1.9%之间变化，意味着其至少与类风湿关节炎一样普遍。 致病机制 axSpA的主要病理生理学变化发生在肌腱末端和软骨下骨，在有特定遗传背景的个体中出现附着点和骨的病理改变。其中最重要的遗传危险因素是HLA-B27，但其他主要组织相容性复合体（MHC）变异也参与其中，发病机制如图2所示。两个非MHC基因位点也与axSpA相关，分别为内质网氨基肽酶（ERAP）和白介素（IL）-23受体。这些位点的多态性具有功能性后果，并与疾病表现相关。值得注意的是，ERAP1仅在HLA-B27阳性的病例中与axSpA相关，表明HLA-B27呈递肽的相关性。 肌腱端是一个负重结构，有着特殊的免疫微环境，在易感个体中这个环境可能被机械和微生物触发因子激活。越来越多的证据提示了机械应力在axSpA发病和进展中的重要性。此外，银屑病引起的皮肤损伤以及炎症性肠病（IBD）引起的肠黏膜损伤均促使机体暴露于病原体。事实上，亚临床肠道炎症与更早的疾病发作和更差的预后相关，因此认为肠道微生态失调在肠道—SpA发病机制轴中发挥了重要的作用。  图2 中轴型脊柱关节炎的发病机制 中轴炎症、骨破坏和新骨形成是axSpA病理生理学的关键事件。其中MRI可见的软骨下骨髓水肿（BME）是活检标本中最早可检测到的变化。随疾病进展，BME被炎症肉芽组织（其中还含有脂肪细胞和脂肪空泡）取代，侵蚀软骨下骨板，但也具有骨形成能力。因此，MRI所见脂肪病变被认为是这种修复组织的影像学转化。 炎症既可导致骨破坏，也可导致骨形成。一种假说认为，炎症持续时，以由成骨细胞和破骨细胞之间的接触（NF-κB受体激活剂和NF-κB受体激活剂配体的相互作用）驱动的骨破坏为主，而骨形成则意味着炎症消退，破骨细胞消失。在axSpA中，炎症被认为具有波动性，骨破坏得以修复，由骨形态发生蛋白和Wnt蛋白驱动的合成代谢反应得以进行。 到目前为止，肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-23/IL-17已被确定为axSpA的主要促炎细胞因子通路。TNF抑制剂（TNFi）成功控制疾病症状，力证TNF-α在axSpA发病机制中的关键作用。最近，IL-17抑制剂（IL-17i）也被证明对axSpA有效，但IL-23抑制剂无效。 当成骨细胞和破骨细胞相互作用时，TNF-α和IL-17均诱导骨破坏，引起成骨细胞功能下调。然而，在缺乏破骨细胞的情况下，与axSpA一样，这些细胞因子导致骨形成，表明其抑制可能干扰疾病进展。 临床、实验室和影像学特征 “ | 临床特征 axSpA最常见且经常出现的症状是慢性（持续>3个月）、背痛（CBP），通常伴有晨僵。疼痛和僵硬通常累及下脊柱和臀部，但脊柱的任何节段均可受累。axSpA的CBP通常起病隐匿，具有炎症特征：在后半夜间和早晨更差，活动时缓解，休息时恶化，通常使用非甾体抗炎药（NSAID）改善。当前已经提出了几个标准来定义炎性背痛（IBP）。尽管IBP较为典型，但并非所有axSpA患者均有IBP。事实上，高达三分之一的患者表现为机械性背痛。另外，其他非axSpA疾病也可能表现为IBP。在axSpA中，中轴炎症（滑膜炎和附着点炎）导致不可逆的结构损伤，两者均可限制脊柱的活动度。然而，脊柱活动受限通常是晚期疾病表现，而且尽管它是axSpA的特征性表现，但也可能发生在axSpA以外疾病所致的CBP患者中。 除CBP外，axSpA患者还可出现外周表现。关节炎和附着点炎是axSpA最常见的外周表现，发生率均约为30%。外周关节炎表现为肿胀和疼痛关节，通常是不对称的单关节炎/少关节炎，主要累及下肢。外周附着点炎通常表现为疼痛、僵硬和/或压痛。最常见的受累肌腱位于跟腱和足底筋膜的止点。然而，中轴起止点炎（例如，前纵韧带止点）以及中轴关节（肋椎、肋胸和胸骨柄关节）滑膜炎也可能引起胸痛/背痛。指（趾）炎（“腊肠指、腊肠趾”）是指（趾）肿胀，由滑膜炎、腱鞘炎和附着点炎共同引起，是axSpA的典型特征，但发生率<10%。 axSpA患者可同时出现肌肉骨骼外表现（EMMs），即葡萄膜炎、炎症性肠病（IBD）和银屑病。葡萄膜炎与HLA-B27阳性有关，是最常见的EMM，发生率约为25%。葡萄膜炎通常表现为单侧急性前葡萄膜炎（AAU），并且经常双眼交替发生。银屑病（10%）和IBD（5%~10%），包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是axSpA较少见的EMM。在严重病例中，患者可能出现全身症状，如低热和体重减轻。axSpA也可发生心脏（如主动脉瓣关闭不全）、肺（限制性肺病）和肾脏（如IgA肾病）受累。 “ | 实验室和影像学特征 axSpA患者可表现出不同的实验室和影像学特征。70%~90%的患者外周血标本检测HLA-B27阳性。可通过测定C反应蛋白（CRP）或红细胞沉降率（ESR）定量炎症。然而，高达60%的axSpA患者急性期反应物水平正常但有症状。骶髂关节（SIJ）和脊柱MRI可见中轴骨炎性病变。 ASAS工作组将活动性骶髂关节炎定义为MRI显示软骨下骨存在BME，高度提示SpA。脊柱MRI检查发现≥5个炎性病变可很好地区分axSpA和非axSpA。X线平片可发现SIJ和脊柱的结构异常（硬化、糜烂、关节间隙变窄/增宽或强直）。通常使用mNY分级系统来量化SIJ的结构损伤，对各个关节进行评分，包括0（正常）、1（可疑变化）、2（轻微异常）、3（明确异常）和4（完全关节强直）。明确的结构损害（影像学上的“骶髂关节炎”）定义为双侧≥2级或单侧≥3级。通过MRI也可在SIJ和脊柱中观察到结构损害（例如，糜烂、硬化和脂肪病变）。 axSpA的表现存在性别差异。男性患者更可能为HLA-B27阳性，这一特征与r-axSpA典型的影像学异常相关，发生AAU的可能性更高。而女性患者影像学检查显示炎症和结构损害的可能性较小，HLA-B27阳性比例较低。HLA-B27患病率较低与axSpA外周特征和EMM（尤其是银屑病）的可能性较高相关。 诊断 axSpA的诊断依赖于对axSpA这一“模式”的识别，不仅需要考虑患者的所有表现，还要考虑患者未表现出来的特征，并除外其他可能的诊断，诊断流程见图3。需通过病史采集 [如家族史、背痛特征、对NSAID的反应、附着点炎/关节炎/指（趾）炎或EMM病史]、体格检查（如关节炎）和实验室检查（如CRP和HLA-B27）以及影像学检查（如MRI-SIJ），来寻找SpA的特征。早期诊断，才能早期治疗，从而减轻疾病负担和改善长期预后。然而，SpA模式有时难以识别，尤其是在疾病早期和缺乏客观证据而导致不确定的情况下。  图3 ASAS诊断流程 SIJ平片通常是识别SIJ受累的首选影像学方法，但该方法存在重大的局限性：在症状出现后数年，骨盆平片扫描才能发现SIJ损伤。此外，即使在有经验的读片者中，SIJ的平片判读也通常具有挑战性。如果根据临床特征和常规X线平片无法做出诊断，建议进行SIJ的MRI扫描（如图4）。  图4 非影像学中轴型脊柱关节炎的影像学表现 SIJ MRI扫描若能看到符合ASAS定义的BME，则增加了axSpA诊断的可能性，尤其是同时存在结构改变时。然而，临床医生应该记住，BME对axSpA的特异性低于先前认知，BME也可发生在非特异性背痛、致密性骨炎、健康人、产后女性、娱乐性跑步者和运动员患者中（深处/广泛的病变仅见于axSpA患者）。 过分依赖影像学阳性表现极易导致过度诊断和过度治疗。同样，MRI检查未发现炎症本身并不能排除axSpA。最近的数据表明，除了“经典”的axSpA表型外（有影像学表现），一些axSpA患者，多为女性，在出现CBP同时伴有外周表现的可能性较高，但中轴影像学检查阴性。 脊柱MRI扫描本身的诊断价值不大，其与SIJ MRI联合诊断的价值也仍有争议。此外，脊柱平片并非总能发现异常，并且当发现异常时，往往处于病程较晚阶段，无法用于早期诊断。其他成像模式，如骨骼闪烁显像、SIJ超声检查和正电子发射断层扫描不推荐用于axSpA的诊断。低剂量CT的诊断价值尚待明确。 从出现CBP到axSpA诊断，之间仍有5~7年的很大延迟。尽管发病年龄相似，但女性延迟诊断的时间（平均8.8年）大于男性（平均6.5年）。如上所述，疾病表现的差异和医生偏倚可能使女性对SpA模式的识别更加困难。最近，ASAS提出了一种早期转诊的筛查方法：45岁前出现CBP的患者，如果存在≥1个SpA特征，就应转至风湿病专科医生。各地可根据具体情况（如影像学手段和HLA-B27分型的可及性，并非强制性）调整。 监测 现在有许多工具可用于监测axSpA，多数基于实验室或影像学检查结果和患者报告的结局。 临床实践中评估疾病活动，首选复合性指数。目前，建议使用强直性脊柱炎疾病活动度评分（ASDAS），该评分包括患者回答的4个问题（中轴疼痛、外周疼痛-炎症、晨僵持续时间和总体疾病活动度）和CRP值（mg/L）。根据ASDAS，临床医生可将疾病活动度分为非活动性（<1.3）、低活动性（<2.1）、高活动性（<3.5）和极高活动性（>3.5）。此外，如果两次评估之间的评分降低至少1.1分，则认为获得了具有临床意义的改善，如果降低2.0分，则认为获得了重大改善。 疾病复发定义为ASDAS与前次评估相比增加≥0.9分。此外，Bath强直性脊柱炎疾病活动度指数也是一种有效的替代指标，最好与CRP联合使用。这是一个较老的指数，由6个问题组成，评估ASDAS的前3个项目加上疲劳、附着点炎和晨僵严重程度，范围在0（无疾病活动）和10（非常高的疾病活动）之间。其中，ASDAS显示出更好的心理测量特性，目前被推荐为临床实践中的首选指数。 CRP和ESR是用于监测axSpA活动度的实验室指标。由于这些指标升高仅见于40%的患者，因此只适用于少数患者。 如果疾病活动持续存在，则会导致不可逆的结构损伤。评价损伤的推荐工具是SIJ和脊柱X线平片扫描，但在临床实践中如何将其用于监测尚未达成共识。 疾病的管理与治疗 治疗的主要目标是通过控制症状和炎症、预防进行性结构损伤、保留/恢复功能、保证正常生活，最大限度地提高健康相关生活质量。应严格根据特定的目标来指导治疗，目标通常是持续缓解，如果无法实现，则应达到低疾病活动度，推荐使用ASDAS进行评估。重要的是，axSpA的治疗应基于患者和风湿病学家之间的共同决策，包括非药物和药物治疗（图5）。  图5 治疗中轴型脊柱关节炎的建议 推荐在整个病程中均进行非药物治疗，如体育锻炼和理疗。最近的证据评估了运动在axSpA中的矛盾作用，一方面，体育锻炼是治疗的基石，因为它减轻了疾病活动性，改善了脊柱功能和生活质量。另一方面，机械应力可能导致肌腱端和关节部位炎症和新骨形成。进一步的研究应该能解决这一悖论，但目前仍建议患者定期运动。 “ | 一线治疗 一线治疗为NSAIDs。传统NSAID和COX-2选择性抑制剂均可有效减轻疾病症状和体征。但是，使用药物时必须考虑药物药代动力学、伴随表现、合并症、妊娠和潜在不良反应。在合并IBD缓解的患者中，与传统NSAID相比，可首选COX-2抑制剂（最长2周）。通常，NSAID足剂量应用2周应观察到临床应答。如果2周后应答不足，建议使用第二种NSAID。迄今为止，对于“传统NSAID和COX-2抑制剂之间转换是否比使用第二种同类NSAID治疗更有效”，没有足够的证据能得出结论。最近的一项研究表明，改变NSAID类别可能更有效，但还需要进一步的研究来证实这些数据。 “ | 二线治疗 生物制剂类缓解病情抗风湿药物（bDMARD）适用于二线治疗。目前，有两类bDMARD可用：TNFi和IL-17i。bDMARD适用于接受至少两种不同NSAIDs治疗4周后未达标的患者。此外，患者必须具有以下三个特征中的至少一个：CRP值升高、MRI检查发现炎症或平片发现骶髂关节炎的影像学证据。可用于治疗axSpA的TNFi可分为：融合蛋白（依那西普）和单克隆抗体（戈利木单抗、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗）。在IL-17i中，司库奇尤单抗可用。除英夫利西单抗（静脉给药）外，所有bDMARD均为皮下给药。 上述所有bDMARD治疗放射学阳性axSpA的适应证均获得了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准（不同药物的批准时间线如图6所示）。TNFi和IL-17i均可缓解疾病的症状和体征，具有良好的安全性特征。鉴于TNFi使用的经验更多，目前先从TNFi开始使用。此外，如果合并葡萄膜炎或IBD，建议使用单克隆抗体TNFi。 其他bDMARD治疗axSpA患者无效。这些治疗包括阿巴西普、IL-6抑制剂和IL-12/IL-23抑制剂。在129例既往暴露于TNFi的患者中，利妥昔单抗似乎也无效。同样，也无证据表明传统合成DMARD（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特或羟氯喹）可有效改善中轴关节病变，因此其不适用于单纯中轴关节疾病患者。外周关节炎患者可考虑使用柳氮磺吡啶。也可考虑在外周局部注射糖皮质激素（偶用于SIJ），但不建议axSpA患者长期使用糖皮质激素治疗。最近，美FDA批准乌帕替尼作为首个治疗放射学阳性axSpA的JAK抑制剂，但目前尚无在放射学阴性axSpA中的应用数据。 首次应用bDMARD后，60%~65%的患者出现临床应答。男性、不吸烟、病程较短、CRP升高和MRI显示炎性病变等特征与更好的缓解相关（证据仅适用于TNFi）。因此，建议患者戒烟。如果随着时间的推移临床应答持续存在，可以考虑逐渐降低bDMARD剂量（证据仅适用于TNFi），以尽量减少副作用和成本。逐渐减量有可能成功，取得成功的决定因素主要是减量前缓解时间较长或疾病活动度较低。但是，不建议停用bDMARD，因为这会导致大多数患者疾病复发。然而，如果由于一些原因（无论什么原因），如手术或妊娠，暂时需要停药，有证据支持重新开始治疗后达到相似反应的可能性非常高。 如果第一个bDMARD治疗失败，建议转换为第二个bDMARD，TNFi或IL-17i均可。目前尚无推荐的序贯或重复用药方案。  图6 不同治疗药物的获批时间 在管理axSpA患者时，需要考虑ASAS质量标准（见图7）。这包括评估患者的当前疾病管理，以及他们未来可能需要的任何进一步支持，以最大限度地提高健康、社会的参与度和生活满意度。不仅应关注临床症状和疾病严重程度，还应关注合并症，如心血管风险管理或骨质疏松、就业、心理因素和生活方式（包括体力活动）。  图7 提高中轴型脊柱关节炎患者健康和护理服务质量的ASAS质量标准 总结 近年来，对axSpA的认识和管理取得了巨大进展，但仍有许多未满足需求有待解决。未来应进一步努力在疾病的早期阶段明确诊断，除提高初级保健医生和其他相关医生对疾病的认识外，优化影像学和其他生物标志物也可能发挥作用。应更好地了解axSpA与pSpA、银屑病关节炎等SpA其他表型的异同点。在监测疾病和治疗反应检测工具的标准化方面仍需努力，对新开发的工具（如ASDAS）在临床实践中的应用需进一步研究。此外，还需要针对已知和新靶点开发新药，以成功治疗现有药物治疗失败的患者。 参考文献： Navarro-Compán V, Sepriano A, El-Zorkany B, et al. Ann Rheum Dis 2021;80:1511–1521. http://dx./10.1136/annrheumdis-2021-221035 声明：本文来源风湿免疫界，仅为交流学习。内容仅代表作者个人观点，望大家理性判断及应用。 END  |
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