 导语 最近，李宇春在节目中首次袒露自己患有强直性脊柱炎，这是她自己没有预想到的。她表示这种病时常反复，有时甚至不能平稳躺下，有一种“石化的感觉”。为此，她创作了一首歌曲《五脏六腑》。不仅是李宇春，周杰伦、张嘉译等明星也患有强直性脊柱炎。这是一种怎样的疾病？“生命新知”检索了一篇该病的综述文章，以全面认识疾病的发展变化。 在过去15年中，对脊柱关节炎的认识发生了显著变化。有的患者会出现影像学改变，而有的患者不会出现，相应的术语也发生变化：放射学阳性中轴型脊柱关节炎（radiographic axial spondyloarthritis, rAxSpA）和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（non-radiographic axial spondyloarthritis, nrAxSpA）。此外，脊椎关节炎炎性腰背痛在诊断中的重要性已得到充分证实。女性患中轴型脊椎关节炎的可能性比之前认为的要大得多。 关于强直性脊柱炎（AS）的发病率、患病率和自然病程的信息更加全面，改变了人们对该病的认识。与最初的认识相比，女性更容易患上这种疾病。核磁共振成像（MRI）的发展也使人们认识到，在骶髂关节X线平片正常但骨髓水肿异常的患者中存在早期疾病。因此，现在有意将强直性脊柱炎重新命名以反映这些变化：对于骶髂关节X线平片改变的命名为rAxSpA，而骶髂关节X线平片正常的命名为nrAxSpA。尽管没有被普遍接受，但一般认为放射学阴性中轴型脊柱关节炎是AS疾病谱的一部分。 历史 17世纪末，爱尔兰医生Connor从骨骼残骸中描述了强直性脊柱炎。19世纪90年代，Bechterew、Marie和Strumpell三位医生将AS的症状归因于炎症，并认为这是一种风湿病，在一些医学文献中，我们会看到AS也被称为Bechterwe病或Marie-Strumpeall病。直到1904年，Frankel医生才提出了“强直性脊柱炎（AS）”这个术语。“强直性脊柱炎”一词不是描述性的，因为有些患者的骶髂关节X平片正常，但MRI显示该区域有相似的临床特征和骨髓水肿。因此，有一种趋势是将AS重新命名为rAxSpA。 AxSpA特征：
发病率和患病率 人群研究发现，AxSpA患者约为150~200万。相比之下，类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的患病人数分别约为130万和30万。然而，这只是估计的患者数，不是来自风湿免疫科的统计。可能由于患者没有认识到自己的症状，没有转诊给风湿科医生，或者发现了但没有得到正确的诊断。数据表明，从出现症状到确诊为AxSpA大约需要10年时间。最初人们认为AxSpA只在男性中出现，男性与女性的比例为10:1。现在发现rAxSpA的男女比例更可能是2：1，nrAxSpA的男女比例为1：2。 在美国，大约20%的美国成年人患有慢性腰背痛，但只有5%的人患有炎性腰背痛（Inflammatory Back Pain, IBP）。在IBP患者中，大约有14%~25%的患者会发展为rAxSpA。 临床特征 AxSpA的一个典型和关键症状是炎性腰背痛。炎性腰背痛的特点：首先，背痛的发病年龄在40岁之前，与创伤史无关。此外，夜间或清晨疼痛很常见。与机械性腰背痛不同，炎性腰背痛在休息后加重，运动后改善。非甾体抗炎药（NSAIDs）有助于缓解炎性腰背痛。炎性腰背痛患者的主诉中常有臀部交替疼痛。 炎性腰背痛与机械性腰背痛的区别： 脊柱关节炎（SpA）的特征有助于识别AxSpA患者。这些SpA特征在rAxSpA和nrAxSpA中的发生率相同。最常见的SpA特征之一是附着点炎。这是关节附近肌腱区域的炎症，通常发生在脚跟和跟腱，也可能发生在膝盖、肩膀、臀部和胸壁。关节炎在AxSpA中很常见，约30%~50%的患者会出现。指（趾）炎（表现为手指或脚趾肿胀）在AxSpA中不太常见，发生率约为6%。而在外周型脊柱关节病中（如银屑病关节炎），发生率约为30%~50%。 SpA的其他特征包括葡萄膜炎（约10%的AxSpA患者发生葡萄膜炎）和外周关节炎（通常不对称，约30%的患者发生在膝关节和手关节）。50%的患者有AxSpA家族史或家族成员有早期关节炎发作史。炎症性肠病也是SpA的一个特征，仅发生在5%~10%的患者中。然而，约有30%~60%的患者存在显微镜下结肠炎（通过随机结肠活检发现）。最后，多达10%的AxSpA患者可能存在银屑病。 病理学 AxSpA的发生既有环境因素，也有遗传因素。环境因素包括吸烟、感染（可能是支原体）和肠道微生物。当然也有遗传因素，除了最常见的HLA-B27基因，至少还有50个基因与AxSpA相关（包括ERAP1）。需要重点强调的是，尽管HLA-B27基因确实会增加AxSpA的发病风险，但它的存在并不能用于诊断AxSpA，因为它也存在于从未发展为AxSpA的患者中，并且有的AxSpA患者中不存在该基因。在HLA-B27基因携带者中，只有约6%会发生炎性腰背痛。然而，如果同卵双胞胎中的有一个患有AxSpA（携带HLA-B27基因），那么另一个大约有65%的概率会发生AxSpA。携带HLA-B27基因的AxSpA患者的一级亲属也有大约20%的概率会发生AxSpA。 生物力学创伤可能是AxSpA发生的环境因素之一，似乎是由于附着区释放细胞因子白细胞介素（IL）23导致慢性炎症的发展。然而，与细胞因子IL17和肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）相比，IL23在抑制疾病方面似乎没那么重要。与其他自身免疫病不同，先天免疫和适应性免疫在AxSpA的发病机制中发挥作用。在AxSpA持续的慢性炎症中似乎特别重要的免疫细胞包括Th17、cd8阴性和自然杀伤（NK）细胞。 尚不清楚HLA-B27在AxSpA病理学中的作用。有几个假说，包括HLA-B27导致蛋白质错误折叠、HLA-B27本身作为致关节炎肽发挥作用，HLA-B27影响肠道微生物群(导致抗原细菌增多)和B2微球蛋白(它是HLA-B27异三聚体分离和沉积在滑膜组织中导致破坏的一部分)。 诊断 男性AxSpA患者平均需要10年才能得到正确的诊断，而女性确诊的时间更长。延迟诊断可能有几个原因，包括疾病难以识别，因为还没有明确的诊断标记。尽管80%~90%的rAxSpA患者和70%的nrAxSPA患者的HLA-B27呈阳性，但大约6%的正常人（白人）也携带有HLA-B27基因。如前所述，在HLA-B27阳性的患者中，只有约6%~10%的患者出现炎性腰背痛，约10%~30%的AxSpA患者的HLA-B27基因为阴性。炎症的标准指标（ESR和CRP）仅在50%~60%的患者中升高。 识别AxSpA的关键特征是炎性腰背痛。如前所述，炎性腰背痛的主要特征是：45岁之前无外伤性疼痛发作；疼痛随着运动而减轻，随着休息而加重，臀部疼痛交替出现，NSAIDs能够缓解疼痛。询问炎性腰背痛的特征很重要，将炎性腰背痛患者（可能患有AxSpA）与机械性腰背痛患者（可能没有AxSpA）区分开来。 识别典型的AxSpA特征有助于识别AxSpA患者。典型的SpA特征包括外周滑膜炎（通常不对称）、足跟痛（或足底筋膜炎）、葡萄膜炎、银屑病、家族史和炎症性肠病。 性别差异 长期以来，人们一直认为女性不容易患AxSpA，但现在发现最初估计的男女10:1的患病比例是不准确的。现在发现，女性确实患有AxSpA，包括rAxSpA和nrAxSpA。在rAxSpA中，男女比例约为2:1；而在nrAxSpA中，男女比例为1:2。男性和女性AxSpA的诊断通常都会延迟，但女性AxSpA的诊断通常会延迟更长时间。这在一定程度上是由于女性（和男性）不能识别炎性腰背痛，但也有很多女性被误诊为患有其他疾病，通常是纤维肌痛或抑郁症。患有AxSpA的女性更可能有正常的炎症标记物，对TNFi的反应更少。她们也更有可能患附着点炎、病情加重、外周关节受累和出现颈部/上背部疼痛。 鉴别诊断 可能与AxSpA混淆的疾病包括外周型脊柱关节病，如银屑病关节炎和弥漫性特发性骨质增生症（DISH）。还有其他健康问题可导致骶髂关节异常骨髓水肿。研究表明，运动员（尤其是跑步和曲棍球运动员）和产后女性容易出现骨髓水肿。当然，有很多患者（特别是女性）被诊断为纤维肌痛，但实际上患有AxSpA。AS误诊的一个著名例子是两位埃及法老－拉姆西斯二世（Ramses）和阿蒙霍特普（Amenhotep）。多年来，考古学家认为法老们的AS是基于他们（木乃伊）的胸椎X光片。然而，进一步的X线数据显示没有骶髂关节改变的证据，现在认为这些法老可能患有DISH或银屑病关节炎，并伴有中轴受累。 并发症 与其他炎性疾病一样，AxSpA患者患有其他疾病的风险增加。AxSpA患者患心血管疾病（包括高血压和冠心病）的可能性是其他患者的四倍。AxSpA患者患骨质疏松症的风险很高，大约25%的患者患有骨质疏松症，40%的患者在发病后10年内出现骨质减少。因此，他们的椎体骨折风险较高，大约10%的患者会出现这种骨折。约20%的AxSpA患者（男性和女性）会出现纤维肌痛。抑郁症在男性和女性AxSpA患者中也不少见。 治疗 包括美国风湿病学会（ACR）和SPARTAN在内的组织已经制定了AxSpA治疗指南。一线治疗药物NSAIDs，已被证明有助于缓解疼痛，并可能与影像学进展减缓有关。传统的免疫抑制剂，如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤对中轴型疾病没有帮助，但对外周型关节炎可能有用。全身性类固醇不适用，但局部注射可能有益，只要不在肌腱断裂的高风险区域（如跟腱）注射。TNFi和IL17抑制剂现已批准用于rAxSpA和nrAxSpA。研究结果表明，大约60%使用TNFi治疗的AxSpA患者症状至少改善了20%，40%的AxSpA患者症状改善了40%。队列研究显示，与仅使用NSAIDs的患者相比，TNFi治疗的患者影像学进展较少；然而，还需要正式的研究证实。 对IL17药物的研究也显示出类似的结果。数据显示，MRI骨髓水肿得到缓解或改善。JAK抑制剂在rAxSpA治疗中的应用尚未获得批准，该药物在临床试验中的反应率与IL17药物相似。指南建议，如果患者对一种药物没有反应，则应切换到具有不同作用机制的另一种药物。如果患者最初有反应，随着时间的推移没有反应，那么继续使用具有相同作用机制的药物并非不合理。如果没有反应，可以通过骨扫描或MRI重新评估，看看是否仍存在活动性炎症。 结论：在过去15年中，对AxSpA疾病的认识和诊断方法发生了巨大变化。了解MRI骨髓水肿的存在有助于识别AxSpA患者。对AxSpA的病理生理学的认识进一步提高，促进了有效治疗药物的开发。但不幸的是，疾病的漏诊和误诊很严重，需要寻找更好的诊断工具。总之，仍然需要更多更好的药物来治疗AxSpA。 |
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