  人体中的任何细胞为维持健康活性，都需线粒体进行呼吸和代谢，长期代谢过程产生的活性氧自由基（ROS）会随年龄的增长而逐渐累积，使细胞受到氧化损伤，从而诱导衰老[1]。然而其中却有一种幸运的细胞，可以在体内保持50年不衰老，就是卵母细胞。 近日，由巴塞罗那基因调控中心的Elvan Böke博士于顶级科研期刊Nature正刊发文，首次发现卵母细胞是通过一种特别的阻断方式，降低氧化损伤风险，从而维持细胞活性，延缓衰老[2]。   细胞为保证正常生长，需要线粒体进行代谢、呼吸和合成作用的支持，从而提高细胞活性，维持健康长寿[3]。随年龄的增加，细胞对电子传递链（ETC）的负面产物——ROS的清除能力逐渐下降，大量ROS随物质交换在各细胞中累积，驱动各类细胞的氧化损伤和DNA损伤，并损害细胞的大分子功能，进而发生细胞老化[4]。 然而氧化损伤诱导的细胞衰老并不是单向的，衰老细胞同样会产生炎性因子，引发线粒体功能障碍，使线粒体成分（包括ETC）受到损伤，导致ROS的产生继续增多，从而形成“恶性循环”[5]。  图：ROS引发的细胞衰老机制 因此，怎样抑制细胞中ROS的产生，预防细胞衰老并维持细胞的长寿，是学者们长期以来都难以攻克的一大难题。  在本实验中，研究人员就以爪蟾体内不会衰老的初级卵母细胞作为主要研究对象，同时进行人类初级卵母细胞的相应研究，试图找到初级卵母细胞为何长寿的真相。在共同进行ROS含量的测定后，结果显示它们间均无任何ROS信号的表达[6]。  图：人类（上）和爪蟾（下）初级卵母细胞的活细胞成像 研究人员推测，ROS信号的缺失只存在两种情况中，不是初级卵母细胞具有极强的清除能力，就是ROS根本未产生。首先测试了初级卵母细胞在过量ROS中的过夜成活率后，发现有78.3%的初级卵母细胞都死亡了，看来初级卵母细胞并没有后续强大的清除能力，反而很容易因氧化损伤引起急性衰老和死亡[6]。那么它体内不存在ROS的原因，只能向ROS产生的前序途径中找寻。  ROS的前序合成需要线粒体通过电子传递链（ETC）的传导而进行[7]。然而研究人员只在初级卵母细胞中感应到极低的ETC活性，但好在最大呼吸速率还是处于正常范围内，看来初级卵母细胞的线粒体还是在积极工作的，只是因ETC的活性极低，导致ROS受到合成抑制[6]。  图：（a，b）线粒体膜电位的活细胞成像；（c）爪蟾初级卵母细胞的基础耗氧率 为确定ETC因何“消极怠工”，研究人员对初级卵母细胞的线粒体进行蛋白组学验证，发现维持正常ETC过程的ETC亚基含量极低。于是继续对初级卵母细胞施加不同的ETC抑制剂（Complex I、II、III、IV和V抑制剂），结果表明只有在Complex I被抑制时，78%的初级卵母细胞才得以存活。  图：Complex I的含量表达分析 真相终于大白，蛋白酶产物——Complex I就是抑制ROS的产生、延缓初级卵母细胞衰老的根本物质[8]。然而这个结果却有些出人意料，因为没有任何细胞具有自身抑制Complex I的功能，难道卵母细胞天生“骨骼惊奇”？ 那必然不是。在对Complex I的相关合成亚基进行免疫印迹和蛋白组学分析时，并没有发现存在任何含量水平的表达，由此证明Complex I在初级卵母细胞阶段根本就未完成组装，因此不能激活后续的线粒体呼吸作用。这也解释了初级卵母细胞能保持长久细胞活性，并无法检测到的ROS出现的原因，就在于Complex I的缺失[6]。 时光派点评 在Böke博士的后续研究中，发现Complex I还是会随卵母细胞的分裂发育，而不断进行自身的组装，并随之引发过量ROS的产生，导致细胞衰老和凋亡[9]。 那么，如果将卵母细胞长久维持在健康水平，是否又能为治疗女性不孕症提供新的治疗方案，或者为其他人体细胞的衰老提供延寿思路？ 因此，作者也提出设想，如果能够一直将Complex I的组装抑制住，或许可以解决因氧化损伤导致卵细胞质量下降的生育困难人群的问题。为此，研究团队也在文末透露，会继续探索卵母细胞在没有Complex I参与的情况下，其能量的来源到底为何，也可进一步了解女性受孕前细胞和机体的营养需求，并为其他细胞的抗衰提供研究思路，我们不妨拭目以待。 本研究题为《Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I》，发表于《nature》。通讯作者为巴塞罗那基因调控中心Elvan Böke博士和巴塞罗那生物医学研究所Maria Angeles Martínez-Zamora博士，第一作者为Aida Rodríguez-Nuevo。本研究由欧洲区域发展基金Instituto de Salud Carlos III、Proyectos de Excelencia (BFU2017-89373-P)和欧洲研究委员会启动资助(DORMANTOOCYTE–759107)共同支持。 时光派邀请您连线业内大咖：  Nathan Cheng，物理学专业背景，从零开始投身抗衰大业，在短短几年成为长寿领域知名KOL，受到David Sinclair、Brian Kennedy、Nir Barzilai等诸多业内大咖的支持与关注。他以消息灵通而闻名，曾提前一年“预告”沙特皇室成立Hevolution基金会，这一消息今年6月才为大众所知。 8月15日周三晚19:00-20:00，时光派将直播连线Nathan Cheng，带你一起了解长寿领域内幕，探讨我们何时终结衰老的问题。 —— TIMEPIE —— 参考文献 [1]Moehle, E. A., Shen, K., & Dillin, A. (2019). Mitochondrial proteostasis in the context of cellular and organismal health and aging. Journal of Biological Chemistry, 294(14), 5396–5407. https:///10.1074/jbc.tm117.000893 [2]Agarwal, A., Gupta, S., & Sharma, R. K. (2005). Role of oxidative stress in female reproduction. Reproductive Biology and Endocrinology, 3(1). https:///10.1186/1477-7827-3-28 [3]Kühlbrandt, W. (2015). Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biology, 13(1). https:///10.1186/s12915-015-0201-x [4]Loeb, L. A., Wallace, D. C., & Martin, G. M. (2005). The mitochondrial theory of aging and its relationship to reactive oxygen species damage and somatic mtDNA mutations. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(52), 18769–18770. https:///10.1073/pnas.0509776102 [5]Dai, D. F., Chen, T., Johnson, S. C., Szeto, H., & Rabinovitch, P. S. (2012). Cardiac Aging: From Molecular Mechanisms to Significance in Human Health and Disease. Antioxidants & Redox Signaling, 16(12), 1492–1526. https:///10.1089/ars.2011.4179 [6]Rodríguez-Nuevo, A., Torres-Sanchez, A., Duran, J. M., de Guirior, C., Martínez-Zamora, M. A., & Böke, E. (2022b). Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I. Nature, 607(7920), 756–761. https:///10.1038/s41586-022-04979-5 [7]Hertig, A. T., & Adams, E. C. (1967). STUDIES ON THE HUMAN OOCYTE AND ITS FOLLICLE. Journal of Cell Biology, 34(2), 647–675. https:///10.1083/jcb.34.2.647 [8]Stroud, D. A., Surgenor, E. E., Formosa, L. E., Reljic, B., Frazier, A. E., Dibley, M. G., Osellame, L. D., Stait, T., Beilharz, T. H., Thorburn, D. R., Salim, A., & Ryan, M. T. (2016). Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I. Nature, 538(7623), 123–126. https:///10.1038/nature19754 [9]Sieber, M., Thomsen, M., & Spradling, A. (2016). Electron Transport Chain Remodeling by GSK3 during Oogenesis Connects Nutrient State to Reproduction. Cell, 164(3), 420–432. https:///10.1016/j.cell.2015.12.020 |
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