|
磺胺类药物发明于上世纪30年代，是人类历史上最早发现的合成抗菌药，用于临床已近90年之久。它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用方便、制造不耗费粮食等优点。尽管后来随着青霉素等抗生素药物的相继发现而使之临床应用减少，但是磺胺类药物在抗菌药领域仍然占有一席之地。特别是在1969年抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶（TMP）发现以后，与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强、治疗范围扩大，因此，磺胺类药仍是重要的化学抗菌药物，如复方新诺明仍是临床常用的抗菌药物，磺胺嘧啶是治疗流脑的首选药。 20世纪初，人类医学已经有了大幅进步，可是面对细菌感染这个难题，众多的医学家却束手无策。那时候细菌感染的病人往往导致了败血症等并发症而无法救治。直到30年代，人类医药史上能够战胜细菌的重要节点终于到来。德国科学家多马克发明了第一个磺胺类药物“百浪多息”，彻底扭转临床医生对细菌感染无能为力的局面，开创了合成抗菌药物新时代。多马克因此获得了1939年诺贝尔生理学和医学奖。 百浪多息是世界上第一个合成抗菌药，它的发现与染料化学的发展有着密切的关系。1856年，英国化学家威廉·珀金在进行奎宁的合成研究时偶然发现了苯胺紫。后来德国病原微生物学家罗伯特·科赫利用苯胺类染料为细菌染色并成功发明了细菌染色法，在此过程中他发现了某些合成染料对细菌具有抑制作用，启发了科学家们研究合成染料的抗菌作用。 多马克出生在德国勃兰登的一个小镇。他的父亲是小学教师，母亲是家庭妇女。因为家境清贫没钱供孩子们读书，多马克直到14岁时才上了小学。他学习非常努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院。 第一次世界大战爆发后，多马克被迫放弃学习，进入军队成为一名军医。战争结束后，多马克重新回到医学院继续学习。军医的经历使他的学习和研究非常受益，并顺利取得了医学博士学位。 1927年，多马克应聘出任拜耳公司病理学和细菌学实验室的主任，开始了抗菌药物的研究工作。多马克把染料合成和新药筛选的研究结合起来，合成了一千多种偶氮化合物。多马克不厌其烦地逐个进行试验，他的实验方法与前人不同，以往研究染料抗菌效果多是进行体外研究，即在试管和培养基中观察药物的杀菌作用。多马克则使用从患者身上得到的细菌，建立了小白鼠的疾病模型，以小鼠为动物模型进行偶氮染料的体内抗菌效果研究。当体外试验结果出现阴性（没有显示抑菌作用）的时候，他并不是一律抛弃，而是继续在小鼠身上再行试验。试验中感染链球菌的小白鼠一个一个死去，而盼望中的新药却没有出现。研究持续了5年之久，在筛选数千种候选偶氮染料后，1932年圣诞节的夜晚，多马克用一种名叫“百浪多息”的桔红色染料放在试管中试验，这是一种早在1908年就被用来给纺织品着色的桔红色染料物质，结构为4－氨磺酰－2．4－二胺偶氮苯的化合物。尽管试管中的实验结果为阴性，没有显示抗菌效果，有些令人失望，但多马克还是给链球菌感染的小白鼠注射百浪多息继续观察，结果奇迹发生了，感染了链球菌的小白鼠竟然治愈了。他惊奇地发现红色的染料百浪多息对治疗溶血性链球菌感染具有很强的疗效。试验成功了，无数次的试验终于有了回报，多马克兴奋异常。 在发现了百浪多息良好的抗菌药用价值后，接着多马克又研究了它的毒性，发现它对小白鼠和兔子的毒性都很小，使用相当安全。多马克决定对其做进一步的研究以用于人体治疗。恰在此后不久，多马克的女儿玛丽因为手指被刺破受了感染，全身发烧，眼看感染恶化成了败血症。多马克心急如焚，用了当时的各种药物，都没有效果。玛丽面临被截肢风险。多马克把玛丽伤口的渗出液和血液涂在玻璃片上，放在显微镜下观察，他发现果然是链球菌在作恶。此时他想到了桔红色染料“百浪多息”，只有它能消灭可恶的链球菌。但是“百浪多息”并未在人体上做过实验，它对人体效果如何，多马克没有把握。但在此时他别无选择，抱着试一试的态度，决定在女儿身上进行试验。奇迹再次发生了，当桔红色的“百浪多息”注射到女儿身上之后，他女儿的感染很快就被控制住了，不久之后就恢复了健康。多马克用自己新发现的这种抗细菌药物挽救了爱女的生命的消息不胫而走。随后，经过进一步的临床试验研究，1933年，该药被推向市场，它的抗菌效果非常好。由于多马克创造性的工作，磺胺类药诞生了。这种药具有强烈的抑菌作用，在控制感染性疾病中疗效很好。 很快世界上都知道了百浪多息这种新药并投入使用。当1935年百浪多息成功挽救美国总统罗斯福的儿子、小F.D.罗斯福时，这种新药获得了更大的名气。当时这位病人因为细菌感染而生命垂危，用了百浪多息治疗后转危为安。磺胺类化合物的应用开创了抗菌特效药的新时代。许多感染性疾病特别是某些肺炎类疾病，一下子就变成没有什么可怕的了，因为这些在过去是致命性的疾病此时用这种新药就可以治愈。 百浪多息良好的人体抗菌效果引发了偶氮染料抗菌作用研究的热潮，百浪多息这种桔红色的染料化合物是由含有一种偶氨染料与一个磺胺基结合而成，起初科学家以为百浪多息分子中的染料生色基团偶氮基是使其产生抑菌作用的有效基团，后来才发现只有含磺胺的偶氮染料才有抗菌作用，而没有磺胺基团的偶氮染料则无抗菌活性。 1936年，巴斯德研究所（时任所长为博韦，因抗组胺药和箭毒的研究获得1957年诺贝尔医学和生理奖）科学家的共同研究发现：原来百浪多息在体内能分解出磺胺基团对氨基苯磺酰胺。研究发现，合成的磺胺具有明显的体外抗菌活性并且服用百浪多息的病人尿液中可分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺，酰化反应在体内代谢过程中的十分普遍，人们确定百浪多息实际只是一种前药。所谓前药，也称前体药物、药物前体等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。百浪多息在体外没有任何活性，这就是此前的研究者以及多马克在做百浪多息的体外抑菌实验显示阴性的原因。幸好多马克没有轻易放弃，而是进一步做了小白鼠的体内实验，才发现了它的抗菌效果。原来百浪多息在体内能够转化为具有抗菌活性的对氨基苯磺酰胺。对氨基苯磺酰胺这种化合物早在1908年已经发现，化学家在当时认识它已有三十年左右的历史。但此前人们都只是把它当作一种染料原料来研究，只有多马克开创性的研究才使之成为一种抗菌的灵药。 进一步的药理研究表明，磺胺与细菌生长繁殖的必须物质对氨基苯甲酸结构极为相似，它会竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌无法合成二氢叶酸，从而得到抑菌效果。说得通俗一点，就是因为它和细菌生长繁殖所必需的物质对氨基苯甲酸很像，这样就被细菌不辨真假地“吃”掉，而又起不到养料作用，细菌就被“饿死”了。 此后，人们制造出种类繁多磺胺药物，征服细菌性疾病，造福人类健康，磺胺药的发明挽救了千百万人的生命。 1939年，多马克被选定为该年度诺贝尔生理学和医学奖得主，多马克表示接受颁奖，可是领奖之路却充满艰辛。当时的德国元首希特勒对诺贝尔授奖委员会十分恼火，因为该委员会将1935年的诺贝尔和平奖授予一个被关在集中营里的德国反法西斯和平主义者奥西茨基。因此希特勒的纳粹德国禁止德国人接受诺贝尔奖，并以德国国家艺术与科学奖取而代之。希特勒的秘密警察盖世太保软禁了多马克，多马克在11月份被迫拒绝接受领奖。直到8年后的1947年才举行授奖仪式。按照规定，诺贝尔奖的奖金部分只可为得奖人保留一年，一年后将充入诺贝尔基金；不过诺贝尔奖的奖章和对获奖者表示敬意的仪式则可为得奖人长期保留。1947年，随着“二战”的结束和纳粹灭亡，多马克访问了斯德哥尔摩并接受了诺贝尔奖，可因为时隔太久，多马克并没有得到奖金。 百浪多息的出色疗效给医学界带来了革命性变化，高效的化学合成药物成为人类对抗病原菌的有力武器。百浪多息作为人类合成的第一个化学抗菌药，它的出现标志着一个医学新时代的到来。高效低毒的化学药物第一次达到了令人满意的抗菌效果，无数患者的生命因它而被挽救。它的发现者多马克也获得了最高的科学荣誉。多马克的贡献使人类从此发现真正意义上的抗菌药物，这些最早的廉价而有效的抗菌药不仅挽救了无数的生命，也是医药史上的一个里程碑。 |
|
|
