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日本筑波大学学者发表在Journal of Personalized Medicine的一篇述评回顾，从日本粒子治疗的基础和临床应用综合探讨粒子治疗在多学科治疗中的应用，并对粒子治疗未来的发展前景进行展望。日本粒子治疗设施的发展及粒子治疗临床联合应用详情见《日本放射治疗回顾：从粒子治疗（质子、碳离子、硼中子俘获治疗）谈起（一）》《日本放射治疗回顾：从粒子治疗（质子、碳离子、硼中子俘获治疗）谈起（二）》及《日本放射治疗回顾：从粒子治疗（质子、碳离子、硼中子俘获治疗）谈起（三）》。这篇文章主要给大家介绍粒子治疗和其他癌症治疗方式的综合应用，联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
多学科治疗与粒子治疗结合的基础研究 近年来，随着科学技术的进步，癌症治疗的内容和质量有了很大的发展。通过发明和改进能够将新的治疗概念和方法引入临床实践，粒子治疗实现医疗设备高精度放射治疗，为癌症治疗带来了进步。使用现代诊断成像技术及早发现早期癌症有助于提高癌症患者的生存率；然而，许多晚期癌症使用单一治疗方法的临床结果仍然令人失望。因此，将放疗与手术、化疗、分子靶向治疗或免疫治疗相结合的多学科治疗应用于晚期癌症可改善临床结果。粒子治疗如何与其他治疗联合使用？最近的基础生物学研究报告了质子有更高的敏化效应，同时具有与光子相似的生物学效应。然而，与碳离子联合使用将显示出意想不到的结果。在本节中，我们总结了粒子放疗和各种癌症治疗方式综合应用的作用。 化疗通常与放疗结合用于晚期癌症，可以在放疗前(新辅助)、放疗时(伴随)和放疗后(辅助)，联合治疗的疗效和可行性已在大部分晚期癌症中得到证实。放疗和化疗分别针对局部和全身癌症。 化疗药物和放射的组合可以产生局部协同作用。作为一个典型的例子，光子放疗联合铂类化疗药物组成的同步放化疗对头颈部鳞状细胞癌有显著的获益，OS降低10%。相比之下，具有高LET的重离子对各种化学药物的敏化作用比光子小。喜树碱、顺铂、吉西他滨和紫杉醇常用于RT领域，其增敏效果对X射线显著，但对103 keV/µm的碳离子的增敏效果极小。同样，当用碳离子和替莫唑胺(TMZ)处理胶质母细胞瘤(GBM)细胞时，仅观察到相加效应。相反，当抗代谢物吉西他滨(2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine，dFdCyd)与碳离子结合治疗S期结肠癌，可观察到显著的协同作用，癌细胞生存曲线下降。质子束流表现出与光子束流相似的生物学效应，预计与化学药物联合应用时比碳离子更有效，并且质子同步放化疗常见于临床。 近年来，已经报道了X射线和质子在细胞死亡过程中由于不同的双螺旋DNA裂解和DNA反应以及紊乱而导致基因表达和蛋白质水平不同。据报道，质子和X射线照射后，整体DNA损伤在一定程度上有所不同，并且质子照射的细胞优先进行同源重组。这一结果表明，质子和X射线之间的DNA修复类型分布不同。我们的研究还证实，与X射线照射相比，质子照射后发生恢复现象的可能性较小。此外，据报道，X射线和质子对CDDP的敏化效果可能不同。CDDP的综合指数，X射线为0.82~1.00，而质子束流为0.73~0.89，表明质子束流具有更强的敏化作用。细胞周期指标系统(基于荧光泛素化的细胞周期指标或FUCCI)的分析研究还表明，CDDP和质子束流比X射线更显著地增加凋亡细胞和G2/M停滞诱导。这种差异在放射抵抗细胞中尤为明显，这表明用X射线和质子进行的放化疗对放射抵抗癌症有不同的影响。 放化疗通常会增加正常组织的毒性，从而限制药量或放射量。全身治疗与放射联合治疗需要更有效、毒性更小。分子靶向药物的研究和开发正在进行中，主要通过抑制细胞存活、与周围组织的信息交换，以及与对包括放射在内的内部和外部压力进行相关反应的信号转导。生物技术和细胞生物学领域的最新发展揭示并迅速阐明了信号转导和细胞内干扰。 用于RT的合适靶分子在许多待治疗的肿瘤中过表达，在肿瘤周围的正常组织中正常表达。参与放射抵抗机制的分子表达也是理想化的。与RT相关的合理靶点包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳动物靶标(PI3K/Akt/mTOR)途径、Ras途径和组蛋白去乙酰化。分子靶向药物与光子治疗相结合的疗效已在基础研究和临床中得到证实，例如EGFR抑制剂。 尽管粒子治疗与分子靶向药物联合使用的临床数据不足，这些药物的疗效尚不清楚，但细胞和小鼠的基础生物学实验中已经报道了许多数据。相关研究的数量已从2010年的约30项增加到2020年的140多项。质子束流和VEGF抑制剂贝伐单抗的组合降低了黑色素瘤细胞的细胞存活率、细胞凋亡水平和细胞周期停滞。与γ放射相比，EGFR抑制剂吉非替尼使非小细胞肺癌细胞(H460和H1299)优先对质子放射敏感。与光子放射相比，西妥昔单抗(Cmab)也优先使从头颈部鳞状细胞癌(SQ-20B)分离出的肿瘤干细胞(SQ-20B/CSC)对碳离子束流放射敏感。此外，碳离子联合Cmab可强烈抑制SQ-20B/CSCs的侵袭能力，是一种非常有前途的治疗方法，可以抑制所有癌症以及CSCs的迁移和浸润。PARP抑制剂(PARPi)AZD2281增强了质子对人肺癌细胞(A549)和胰腺癌细胞(MIAPaCa-2)的放射作用，诱导增加γ-H2AX计数和G2/M阻滞。另一种PARPi，奥拉帕尼和尼拉帕尼，可增强质子和X射线对肺癌、胰腺癌、食管癌和头颈癌细胞的细胞毒性作用。这些抑制剂可增强放射造成的DNA损伤、延迟细胞凋亡、延长细胞周期停滞、促进衰老，并对具有高增殖率的细胞具有更高的协同作用。此外，PARPi对碳离子有效，PARPi ADZ2281增强了碳离子束流对胰腺癌细胞的杀伤作用。他拉唑帕尼和碳离子束流的组合显著减少了GBM干细胞(GSC)的数量，诱导了显著且长期的G2/M阻滞，并减少了GSC增殖。由于其多功能作用和在正常细胞中的低表达，Hsp90抑制剂被认为是癌症治疗的良好靶点。然而，很少有关于其与粒子治疗结合使用的报道，我们仅发现了两篇关于其与碳离子结合的报道。17AAG可增强碳离子对肺癌细胞的细胞毒作用和对肺癌移植瘤的抗肿瘤作用，同样作用于X射线。17AAG抑制同源重组修复，证实了G2停滞的强烈诱导。与X射线相比，具有不同LET(14和50 keV/µm)的碳离子与另一种Hsp90抑制剂PU-H71的组合显示出更高或相似的增强率。该结果表明分子靶向药物的增强率依赖于LET。丙戊酸是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，通过延长对DNA损伤作用和增强细胞凋亡，使肝细胞癌细胞对质子束流的敏感性高于光子束流。此外，Tsuboi等人报道了另一种HDACi，即辛二酰苯胺异羟肟酸，增强了碳离子的细胞杀伤作用。新型分子靶向药物和粒子放射治疗的结合具有改善患者预后的巨大潜力。然而，这种联合治疗的基础生物学知识还很匮乏，需要在体外和体内进一步研究。 据报道，金属纳米颗粒(MNP)，如金和铂，在光子放射治疗的细胞和动物模型中表现出放射增敏作用。实验表明，该机制很大程度上是因为光子与高原子序数金属相互作用产生低能电子(尤其是俄歇电子)，进而促进了活性氧的产生。目前，正在尝试将纳米颗粒引入临床实践。 由于带电粒子的相互作用在很大程度上与靶区的原子序数无关，因此预计MNP对粒子束流的敏化程度甚至小于光子束流。然而，一些实验已经证实了质子束流与MNPs组合拥有的较大敏化效应。具有高LET的碳离子与磁性纳米粒子相结合，降低了每单位剂量的能量密度，使在治疗剂量下直接相互作用的可能性变得不切实际。 此外，近年来，生物材料(如聚合物纳米纤维)在癌症治疗和药物递送系统中的应用有所增加。聚合物纳米纤维是一类令人兴奋的新型材料，因高比表面积、高孔隙率、高分子排列和纳米尺寸效应等特性而备受关注。此外，许多不同类型的分子可以很容易地结合到纳米纤维中，大大扩展其载药能力或提供嵌入药物分子的持续释放。开发具有持续药物释放特性的纳米纤维，可以增强抗癌药物、分子靶向药物和热疗的功效，我们相信该领域的发展将极大地有利于放射治疗的敏化作用。 免疫治疗与粒子治疗相结合的思路，与抗癌药物与分子靶向药物相结合的思路完全不同。肿瘤局部放疗可作为一种免疫佐剂，通过局部杀死肿瘤细胞来引发全身性肿瘤免疫反应。基本机制是在肿瘤微环境中诱导免疫原性细胞死亡和激活系统性细胞介导免疫的顺序。电离放射后的危险信号和肿瘤特异性抗原的释放可以将被放射线照射的肿瘤变成原位疫苗。最近，重要的血管生成和免疫抑制因子，如血管内皮生长因子、白细胞介素6和8，以及缺氧诱导因子1α，在高能质子照射后显著下调。据报道，质子放射可介导肿瘤细胞表面表达的钙网蛋白对肿瘤细胞的作用，并增加肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞杀伤的敏感性。这些发现表明，PT可以抑制血管生成并具有免疫抑制作用，因此可以扩大其治疗用途。当碳离子与树突状细胞联合使用应用于小鼠模型中，与免疫激活和预防转移的相关性更高。此外，在临床病例中，接受局部碳离子治疗的患者报告了绝对效应。 在使用PT的临床研究中，一项在肝细胞癌患者中进行的Ⅰ期研究，患者PT局部晚期或复发后使用瘤内注射羟基磷灰石作为免疫佐剂，以防止由于免疫系统激活而导致的局部或远处复发。据报道，9例患者中有4例病情恶化。已报道接受局部碳离子治疗的患者出现绝对效应。使用这种策略去除已扩散到未照射区域癌细胞的一种有效方法是将粒子治疗与免疫系统调节剂(例如免疫检查点抑制剂和细胞因子)结合起来。此外，可以通过使用粒子治疗将肿瘤转化为有效的原位疫苗来获得肿瘤特异性免疫反应。 接下来，小编将继续为大家带来BNCT和硼化物的关系、BNCT在临床的应用、硼化物的发展等，敬请期待。(质子中国 编译报道) |
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