产科患者瘙痒的教育性评论：椎管内吗啡与口腔单纯疱疹复发及治疗

原创 Quanguang Wang 温附一区域麻醉 2022-08-02 00:00 发表于浙江

《摘要》

abstract

    众所周知，椎管内阿片类药物会引起瘙痒，并且治疗起来可能很困难。椎管内吗啡已被证明可引起单纯疱疹病毒（HSV-1）复发，尤其是在分娩期间使用椎管镇痛的妇女中，并且可能是难治性瘙痒的一种隐匿病因。本教育性综述总结了接受椎管内阿片类药物镇痛，尤其是吗啡治疗的患者与HSV-1复发相关的临床和流行病学特征。

介绍

introduction

01

     阿片类药物的椎管内给药在麻醉管理中很常见，大家都意识到使用阿片类药物会引起瘙痒等不良反应。但是不太为人所知的是阿片类药物的使用可能会导致重新激活潜伏病毒，如单纯疱疹病毒（HSV），这种重新激活也可能引发瘙痒。本次教育性综述将重点关注产科人群的瘙痒并且概述其发病率、病理生理学、诊断和治疗策略。如果能够区分阿片诱导的瘙痒和HSV-1导致的瘙痒将会更有效的治疗和改善患者体验。

背景

background

02

      单纯疱疹病毒是疱疹病毒科的成员，主要引起皮肤粘膜和生殖器损伤。有两种类型的单纯疱疹病毒。HSV-1主要通过口腔接触传播，通常影响口腔粘膜，但也可能引起生殖器疱疹。HSV-2是一种针对生殖器粘膜的性传播感染。原发性HSV-1症状通常表现为在唇，嘴边，鼻附近和口腔黏膜出现小红点伴随莫名的不适、瘙痒和烧灼痛，在数小时内小红点会变成特征性水泡。其他症状可能包括结膜炎、角膜炎、手指病变（疱疹性甲沟炎）和罕见但死亡率高的脑炎，以及全身性新生儿感染。HSV-1和HSV-2感染都是终身的，因为在最初的活动性感染后，病毒通过轴突传播到神经节细胞体中的神经元细胞核。HSV-1可在三叉神经节中长时间处于休眠状态，并重新激活为急性感染形式。

     当病毒以逆行方式传播即病毒从潜伏感染的神经元内，沿着轴突，到原发感染的周围部位，于是病毒再次被激活。再激活可能是由多种应激源引起的，如热、冷、感染、创伤、情绪应激，尤其是免疫抑制。再激活期间的症状往往较轻，前驱症状为刺痛、瘙痒和原发感染部位周围疼痛。20世纪80年代，椎管内吗啡使用和HSV-1再次激活之间的联系在病例报告和给编辑的信件中被首次提出。随后进行了几项回顾性和前瞻性研究，证实了与全身镇痛相比，接受剖宫产后椎管内给予吗啡的患者口腔HSV-1再激活的风险增加。报道的HSV-1再复发率在3.5%到38%之间。然而，一项前瞻性研究专门调查了357名择期或紧急剖宫产产妇口腔疱疹病变的风险，并报告了一种趋势，表明鞘内注射吗啡的妇女面部病变增加，但无统计学意义。没有实验表明在其他椎管阿片类药物治疗后HSV再复发的风险增加。由于美国约有6450万育龄妇女，HSV感染率约为27%，以及阿片类药物椎管内使用的普及，我们估计在美国每年再复发的可能会影响50000名患者。

病理生理学

PATHOPHYSIOLOGY

03

      吗啡已被证明具有免疫抑制作用，可改变病毒的感染、免疫反应和潜伏期。对HIV、丙型肝炎、流感、呼吸道合胞体和HSV进行了研究。这种联系已经在体外和体内进行了研究；虽然阿片类药物参与病原体的再激活，但再激活的确切细胞和分子机制仍不清楚，缺乏明确的随机对照研究。在体外和动物实验中，吗啡和芬太尼损害巨噬细胞、自然杀伤细胞和T细胞的功能，削弱肠道屏障。非癌性疼痛的阿片类药物治疗与肺炎等传染病的高风险相关。

     产科患者HSV-1再激活的确切细胞和分子机制尚不清楚。妊娠是一种“免疫抑制”状态，使母亲能够耐受胎儿同种异体移植。分娩的身体和情绪压力可能会导致HSV-1再激活率增加。一种推测性假设是，由椎管内阿片诱导的瘙痒引起的面部抓痒导致曾被感染过的三叉神经核细胞中HSV病毒再次激活。面部瘙痒和HSV-1再激活都会影响三叉神经的分布，这使得研究人员认为抓挠会导致皮肤损伤，从而导致HSV-1再激活。“抓痕中心”被认为位于第四脑室底部附近，该中心的输入和三叉神经核的传入冲动可能传递面部瘙痒的感觉。阿片类物质的头侧扩散可能渗透到划痕中心或三叉神经核。然而，没有证据表明椎管内吗啡引起的瘙痒确实在HSV-1再激活中起作用，并且这一机制仍然是推测性的。吗啡引起HSV-1再激活的另一种机制是通过其对人类淋巴细胞功能的影响。HSV-1再激活可能归因于在通常维持HSV-1潜伏的中枢神经系统内促进病毒转录和宿主免疫之间平衡的分子机制的破坏。

     新生儿可能在宫内、围产期和产后感染HSV-1。虽然新生儿疱疹可能是由再次活动的母亲传播的，但这一途径仅占病例的10%。大多数病例表现为轻微的皮肤粘膜症状。然而，脑炎和播散性感染虽然可能，但很少见，并伴有严重的发病率和死亡率。

诊断

DIAGNOSIS

04

     临床症状表现为多发性、圆形和浅表性水泡，并伴有急性牙龈炎，便于识别的嘴唇疱疹。非典型表现的成年人更难诊断，但在疱疹性病变出现之前出现的前驱症状有助于区分HSV-1与其他疾病，如过敏性口腔疱疹（具有潜在致命的史蒂文斯-约翰逊综合征或寻常型天疱疮）。当病变没有出现在口腔内时，原发性口腔金黄色疱疹有时被误认为脓疱病，一种细菌感染。常见的口腔溃疡类似于口腔内疱疹，但不呈现水泡期。疱疹可以通过检测病变中病毒的存在（病毒培养）、血清学测试或分子技术来诊断。病毒培养需要用无菌拭子“去顶”泡疹，以获得足够的样本用于PCR检测或病毒培养。应擦拭溃疡基底部而不是表皮细胞，基底部含有HSV-1。血液中可检测到抗体或抗原。实验室技术包括不同的生化分析、显微镜和核酸扩增。确认皮肤粘膜HSV-1诊断最敏感和最特异的方法通常是通过PCR进行DNA检测的病毒学确认。

治疗

TREATMENT

05

表格1总结了预防和治疗计划。妊娠期间或进行椎管阻滞前仔细的病史记录和检查应确定患者有无HSV-1再次激活风险，并应将罕见但严重的并发症告知处于风险中的母亲。虽然没有科学证据表明预防性的不给予椎管内吗啡可减少母体HSV-1再激活，但考虑使用其他椎管内阿片类药物可能是有益的。吗啡产生最高的头侧扩散，因为它是最亲水性的阿片类物质。相反，芬太尼和舒芬太尼是最易溶于脂的药物，头侧扩散最小，因此可能是“更安全”的吗啡替代品，用于HSV-1可能再激活患者。

     瘙痒的一般治疗包括停止阿片类椎管内给药，使用选择性κ-阿片类、组胺和5-羟色胺受体拮抗剂以及加巴喷丁。一旦（再次）感染HSV-1，就没有治愈方法，没有从体内消除疱疹病毒的方法。没有可用的疫苗。使用布洛芬、对乙酰氨基酚和表面麻醉剂（如普鲁卡因、利多卡因、苯佐卡因或丁卡因）可以缓解症状。局部或全身使用抗病毒药物治疗可能会缩短母亲感染的持续时间和严重程度，并可能减少新生儿传播。抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦和喷昔洛韦。阿昔洛韦是第一个获得批准的药物，现在与伐昔洛韦一样作为一种通用等效药物提供。证据支持使用阿昔洛韦和伐昔洛韦治疗唇疱疹；然而，支持在原发性疱疹性齿龈口腔炎中使用阿昔洛韦的数据很弱 HSV-1与其他病毒一样，HSV-1病毒被一层长链饱和脂肪醇脂膜包裹而失活。在后者中，二十二碳醇已被美国食品和药物管理局批准用于治疗免疫功能正常的成年人的唇疱疹，并且与局部抗病毒药物一样有效。基于体外实验结果，赖氨酸已被提议用于治疗，但它在人类中无效。有人建议在病变部位使用经皮电刺激器，用于治疗唇疱疹，联合抗病毒药物或作为替代品。虽然没有可用的人类数据，但营养食品已被提出作为治疗HSV-1感染的新策略。植物来源的生物活性化合物，尤其是多酚，已证明具有抗HSV-1活性，白藜芦醇可能是一种有效的候选物质。另一种非药物治疗方法是激光治疗，对疱疹尽早激光治疗，最好在前驱期或至少在症状出现的前24小时内，以防止症状恶化和在同一部位复发。

结论

conclusion

06

HSV-1复发可能是围产期接受椎管内吗啡治疗的产妇发生瘙痒的另一个原因。麻醉医生应该意识到这种可能，因为在美国每年可能它潜在影响多达50000名患者，因此应将其增加到阿片相关瘙痒的鉴别诊断中，以便预防和及时进行合适治疗。