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研究证明，外在因素，如生活方式和饮食，对于控制人类健康衰老和长寿至关重要。最近的报告表明，随着年龄的增长，生态失调会增加，老年人的肠道微生物群富含促炎共生体，有益微生物减少。由此可见，生态失调与衰老密切相关，有研究表明[ 1 ]，生态失调会引发一系列病理和炎症事件。包括受微生物群影响的代谢物水平的改变、胃肠道的功能和完整性受损以及肠道渗漏增加等，会增强全身炎症。 01 肠道菌群变化：衰老的内在因素 人类肠道微生物群是一种共生微生物“超有机体”，这种超有机体与人体共同进化以提供许多基本和互利的功能。它们支持食物的消化和吸收，将纤维代谢成具有生物活性的短链脂肪酸 (SCFA)，产生维生素和营养物质，维持肠道完整性，调节宿主免疫力，并直接和间接地保护免受病原体侵害[ 2 ]。肠道微生物群被认为是免疫稳态的主要调节因子[ 3 ]。微生物群还支持维持肠道粘液层，并诱导 B 细胞产生各种因子和分泌型 IgA，以促进其自身生长并抑制病原体。
近期研究发现，肠道微生物群的组成决定了老年人的炎症和可能的寿命。年轻成人肠道的管腔，特别是粘蛋白层，被多种共生微生物定殖，这些微生物与宿主以共生关系共存。其中艾克曼菌，支持肠道屏障完整性，从而防止渗漏和炎症。体弱的老年人表现出肠道菌群失调加剧，有益共生细菌严重减少，如嗜粘液阿克曼氏菌和产生 SCFA 的细菌，以及机会性和潜在促炎共生微生物的显著增加。它导致肠上皮完整性受损，增加肠道渗漏和机会性细菌和内毒素易位进入循环，导致一系列炎症事件，增加发生衰老相关疾病的风险，从而促进与衰老相关的发病率和过早死亡。而百岁老人的微生物群虽发生了变化，但其多样性和有益的共生菌得以保留，从而控制了明显的炎症并支持健康老龄化。
图：老年人与相关疾病的发生机制 老年人肠道生态失调会增加与衰老相关疾病的风险。肠道菌群的组成随着年龄的增长而变化，导致老年人出现轻度炎症。此外，其他因素会加剧这种变化，例如抗生素的摄入和饮食。最近对人类粪便微生物群进行测序的报告显示，胃肠道微生物的组成受到人类个体间、种族、地理和生活方式差异的影响。在患有病态肥胖的人中，肠道中的微生物组成从提供益处转变为通过至少部分损害肠上皮完整性而引起有害炎症。类似的微生物群变化也会发生在衰老过程中，并且被认为是各种病理和疾病的原因，例如虚弱、神经退行性变、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病 (T2D)、癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病。意大利和中国老年人微生物群测序的最新结果表明：微生物群变化可能是衰老过程的内在因素。02 肠道菌群会随年龄发生变化 肠道微生物群是一个由细菌、古生菌、真核菌和病毒组成的内源性生态系统，其中厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门四种菌群门占微生物总数的 98%。婴儿出生后，胃肠道的微生物定植开始于获得以双歧杆菌属为主的几种微生物类型[ 6 ] 。婴儿微生物群是不稳定的，其微生物定植过程受分娩和护理方式、药物、遗传背景[ 7,8,9,10,11,12,13,14 ]年龄和地理/文化传统的影响[ 6 ]。当儿童在 3 岁左右开始吃“固体食物”并逐渐多样化时，肠道微生物群会趋于稳定[ 6,7,14,15,16 ] 。肠道开始有多样化微生物定殖，包括 11 种双歧杆菌和乳酸杆菌的混合物[ 17 ]。成年人的肠道微生物群以厚壁菌门和拟杆菌门以及较小比例的放线菌门、变形菌门和疣微菌门为主[ 19 ]。对来自四个国家的人类粪便宏基因组的测序分析发现，饮食是微生物组成和功能的主要驱动因素 [ 18,20 ]。
针对意大利百岁老人（99-104 岁）和百岁老人（105-109 岁）的研究表明，存在以瘤胃球菌科、毛螺菌科和拟杆菌科为主的不同核心微生物群。针对中国百岁老人的独立研究表明，极端衰老与毛螺菌科和瘤胃球菌科的丰度呈负相关[ 21,22 ]。有趣的是，意大利和中国对百岁老人的研究发现，长寿老人的微生物群落丰富度高，包括与健康相关的菌属和科的丰度，例如颤螺菌属、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌属和双歧杆菌属[ 5,22 ]。总体而言，尽管存在显著的个体差异和外部因素的影响 [ 4,6 ]，但随着人们年龄的增长，肠道微生物群的组成会逐渐变化 [ 24 ] 。- 百岁老人肠道内的特定肠道菌群，如瘤胃球菌科、毛螺菌科和拟杆菌科数量丰富；
- 健康的衰老可能会受益于保持肠道中丰富的共生微生物。
03 肠道菌群代谢物与衰老关联密切 短链脂肪酸SCFA 为共生微生物、免疫细胞和结肠上皮提供能量，并诱导粘液的产生。例如，它们保护上皮屏障功能，支持各种有益共生微生物的生长，并促进免疫耐受和肠道稳态[ 29 ]。短链脂肪酸还通过直接刺激免疫细胞来调节免疫反应。丁酸盐可诱导单核细胞分化为巨噬细胞以及巨噬细胞的代谢和转录变化，激活 CD8 + T 细胞的效应功能，从而增强其杀菌功能 [ 30 ]。短链脂肪酸SCFA 是由许多菌群与共生菌群协同工作产生 [ 31]，并发挥相应的功能。例如丁酸盐可改善肠上皮细胞 (IEC) 的屏障功能并保护它们免受通过激活缺氧诱导因子 1α [ 32 ]引起艰难梭菌毒素损伤。梭菌簇、双歧杆菌和其他与健康相关的菌群，刺激 IEC 诱导粘液产生，这是保护肠道屏障完整性和支持其他有益共生体所必需的[ 33、34、35 ]。因此，有益菌的减少会导致肠道菌群失调并损害肠道上皮完整性，从而增加肠道渗漏和全身性内毒素血症。在老年人中，碳水化合物发酵产生的 SCFA 水平降低，而蛋白质发酵产生的代谢物（支链脂肪酸、氨和酚类）增加，表明从糖酵解发酵转变为不利的蛋白水解活动 [ 36 , 37 ]。这种转变随着老年人年龄的增长而逐渐发生 [ 31 ]，并且使用抗生素或低纤维饮食可能加速生态失调 [ 36 , 38 , 39]。SCFA 水平的降低增强了对中性致病菌和病原体的易感性。老年人和百岁老人的肠道中双歧杆菌属的丰度显著降低 [ 6 ,25 , 26]，这说明炎症增加与衰老相关的发病率和死亡率密切相关。有研究表明，通过补充益生菌、益生元，肠道菌群移植等方式调节肠道菌群，可使其产生良性代谢物，实现肠道微环境的改善，增加肠道微生物多样性，减轻炎症发生，从而有望实现延缓衰老的目的。
04 结束语 尽管个体间的生活方式存在显著差异，但老年人肠道微生物群的组成明显不同于年轻人和中年人。微生物组成的转变与免疫失调的发作和衰老相关病症的表现相吻合。在体弱的老年人，肠道微生物群的组成显示出生态失调的迹象，例如由于促炎共生体的积累和有益微生物的减少，其群体的多样性显著下降。有益微生物的减少，特别是粘蛋白产生的支持者和 SCFA 的产生者，对引发炎症事件至关重要，例如肠道屏障完整性受损和肠道渗漏增加，内毒素血症和随后的炎症和与衰老相关的疾病。就像老化的果蝇一样，肠道通透性会增加死亡率[38]，因此我们提出肠道菌群失调和渗漏是老年人过早死亡的主要原因。生活方式的改善可以缓解炎症、延缓衰老的事实表明，外在操纵可以控制老年人的病痛，以保持健康老龄化，揭示了与衰老相关的病理是可逆的。例如，通过恢复A. muciniphila、补充丁酸盐或灭活老年小鼠和猕猴中的 4BL 细胞和单核细胞，可以逆转肠道微生物群诱导的炎症和随之而来的胰岛素抵抗增加 [23]。因此，目前越来越多的人将研究重点聚焦于肠道微生物，希望通过调节肠道微生物来延缓衰老步伐或实现健康衰老。经过人们多年研究发现，通过补充益生菌，益生元（益生菌的食物）以及进行肠道菌群移植可以改善肠道微环境，缓解机体炎症，在不久的将来，可能会被证实通过调节肠道菌群的方式来实现“青春永驻”。
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