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注：原文刊载于Intensive Care Med 2022-08-29发表 静脉血栓栓塞(VTE)可能会增加危重患者机械通气时间和ICU住院时间，甚至危及患者生命。早期诊断以及有效、安全的血栓预防是日常临床工作的挑战之一。尽管具有重大的临床影响，ICU中VTE风险长期以来缺乏特征，比较药物和机械VTE预防策略的高质量证据仍然有限。
尽管肝素抗凝作用早在1939年就已阐明，其直到随后的50年代才开始用于预防术后VTE预防。1960年，一项具有里程碑意义的临床研究确定了肝素可有效降低肺栓塞(PE)病死率。低分子肝素(LMWH)于上世纪80年代被发现。与普通肝素(UFH)相比，LMWH具有更一致的药代动力学/药效学、简化的给药、更少的出血和较少发生肝素诱导血小板减少症，从而开启了药物VTE预防的新篇章。 一、危重患者VTE预防的药物有哪些？ LMWH可能比UFH对内科和外科重症患者的疗效更好。PROTECT（迄今为止规模最大的RCT）研究在3764例危重患者中比较了LMWH（达肝素，5000IU/d）和UFH（5000 IU/12h）的疗效，其中包括了90%的机械通气患者，出血风险极高的患者被排除在外。与UFH相比，达肝素钠(一种低分子肝素钠)并未降低近端深静脉血栓形成(DVT)发生率，但达肝素钠组PE发生率显著降低（1.3%vs.2.3%）（HR0.51，95%CI0.30-0.88，p=0.01)，在大出血或院内病死率方面没有差异。此外，LMWH在预防严重创伤后VTE方面比低剂量普通肝素更有效。 最近，荟萃分析纳入13项比较ICU血栓预防有效性和安全性的随机对照试验(RCT)（9619例重症患者），作者中度确切地表明，与UFH相比，LMWH降低DVT发生率（OR0.72 [95%CI0.46-0.98]）；并且与对照组相比，LMWH降低DVT发生率（OR0.59[95%CI0.33-0.90]；高质量证据）；而与对照组相比，UFH可能会降低DVT（OR0.82，95%CI0.47-1.37，低质量证据）。在这项荟萃分析中，由于整体证据质量非常低，LMWH与UFH相比对PE的影响尚不确定。 欧美指南均建议在危重患者中使用LMWH而非UFH进行药物预防（1B级）。对于严重肾功能不全的患者，指南建议使用UFH（2C级）、达肝素钠（2B级）或减少依诺肝素钠剂量（2C级）并监测抗Xa活性（2C级）。对于血小板计数低于50,000/mm3或出血风险高的患者，指南还建议不进行药物预防或只进行间歇气压治疗（2C级），以及在严重肝功能衰竭的患者中谨慎使用药物预防。
图：危重患者血栓预防总结。该推荐的分级是基于欧洲重症监护围手术期静脉血栓栓塞预防和机械血栓预防指南以及最新国际血栓形成和止血协会(ISTH)COVID-19患者使用抗凝剂预防血栓指南。GCS：弹力袜；ICP：间歇充气装置。 二、危重患者的机械性血栓预防 机械血栓预防的地位仍有争议。在PREVENT试验中，与单独药物预防相比，药物预防联合使用辅助加压装置并未导致DVT减少。前述荟萃分析表明，与无预防或安慰剂组或仅弹力袜对照组相比，加压装置可能会降低DVT风险（OR0.85，95%CI0.50-1.50，尽管确定性证据很低。 欧洲指南建议不要单独使用弹力袜来预防中高风险患者的VTE（1B级），建议对有抗凝禁忌症的患者（1B级）或在药物预防基础之上VTE极高危风险的患者（2B级）使用机械预防，并建议间歇充气装置优于弹力袜（GCS，2B级）。美国指南不支持联合疗法优于单独药物疗法或加压疗法。 三、重要注意事项和未解决的问题 即使这些指南建议很明确，但对于危重患者，仍有一些需要考虑的因素。 其一，尽管高分辨率影像技术在过去几十年中使人们对VTE有了更敏锐的认识，但仍应提高对VTE预防的依从性。在最近对超过140万例重症患者的回顾性分析中，4%的患者在ICU入院后的前24h内没有接受任何形式的血栓预防，且没有明显原因。这一点，再加上由于并发症或手术/有创操作而在ICU中经常不进行药物性血栓预防，导致血栓预防的效率降低。此外，由于血栓预防失败的危险因素，包括高BMI、VTE个人/家族史或血管加压药的使用，可能对一些高危患者采用更积极和多模式的策略，这些患者可能会包括机械血栓预防。 其二，在接受预防性MWH治疗的危重患者中，预防VTE的抗因子Xa阈值仍然是一个争论的问题。要做到这些人群的个体化血栓预防策略（既能预防VTE又能防出血）可能需要一些替代的抗凝监测技术。在这条线上，当肝素剂量增加而没有达到目标抗凝水平时，可能提示有肝素抵抗。危重疾病的高凝状态（如SARS-CoV-2或其他急性感染）或许可以解释抗凝效果打折扣的原因，因为这些情况下VIII因子和纤维蛋白原水平升高，继而导致了aPTT缩短，同时肝素也与急性期炎症蛋白相结合。这使得我们重新考虑危重COVID-19患者所需要的特定血栓预防方案。因此，与几项阴性RCT一致，国际血栓形成和止血协会(ISTH)的最新指南建议使用预防性抗凝而非治疗性或中等强度抗凝来降低危重COVID-19患者不良事件的风险，包括病死率和血栓栓塞（中等强度推荐，B级证据）。 四、本文关键信息 考虑到危重患者血栓形成的高危风险，目前普遍的共识是在ICU入院时使用某种类型的肝素进行药物预防，或在有药物血栓预防禁忌症的患者中使用机械血栓预防。对于ICU中的VTE预防，LMWH优于UFH，除非在严重肾功能不全的患者中，可能首选使用低剂量肝素、达肝素钠或减少剂量的依诺肝素。  |
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