中医药调节肠道菌群防治心力衰竭的研究概况

  心力衰竭(heartfailure,HF)是一组由多种原因引起的心脏结构和(或)功能异常改变而导致的复杂临床综合征,主要表现为心室收缩和(或)舒张功能障碍,是各种心血管疾病的终末阶段[1]。随着人口老龄化的加剧,心力衰竭的发病率在逐年上升,最新流行病学资料显示成人心力衰竭的发病率为1%～2%,而在70岁以上的人群可达到10%,5年病死率为50%左右,严重威胁着人们的生命和健康[2]。因此,积极探索心力衰竭的发病机制和治疗新靶点,对于改变心力衰竭研究现状和防治具有重要意义。肠道菌群是一个种类繁多、数量庞大的物种,是肠道微生态系统中必不可少的物质活性成分[3]。研究表明,成人胃肠道中定植的细菌约有1000多种,数量达1×1014个,是人体细胞数量的10倍[4]。近年来,随着微生物代谢组学和宏基因组学的不断发展,越来越多的研究表明肠道菌群及其代谢产物可被释放入机体内环境中,并作为生物活性物质参与机体代谢,与心血管疾病、肥胖、糖尿病、胃肠道疾病、神经系统疾病等多种疾病的发生发展密切相关[5,6]。其中,肠道菌群与心力衰竭的关系尤为密切,并提出了“心力衰竭的肠道假说”[7]。中医药是中华民族独特的理论体系,其传统理论中脏腑的“整体观”及“心与小肠相表里”等观点均与肠道微生物的作用有共通之处。本研究概要近年来中医药通过调控肠道菌群治疗心力衰竭的临床和基础研究进展,以期为该病的防治提供新的思路和理论依据。

1、肠道菌群与心力衰竭

心力衰竭时由于心排血量减少和体循环血流的重新分布,使肠道血流灌注不足、肠黏膜充血水肿、肠壁屏障功能破坏,一方面改变肠道通透性,导致肠道菌群发生位移,循环内毒素(lipopolysaccharide,LPS)水平增加;另一方面也可导致肠道代谢产物水平发生变化。这些均可以诱发持续不断的炎症刺激和免疫反应,促进心力衰竭的发生发展[8,9]。

肠道菌群的组成是一个动态变化的过程,有一定的个体差异性,且与环境、年龄、饮食、疾病、药物和遗传等因素都有关系[10,11]。Pasini等[12]研究显示心力衰竭病人不仅肠屏障功能破坏、肠道渗透性增加,而且肠道中致病性菌群的丰度明显增高,这种改变在不同程度的心力衰竭病人中均存在,并在纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级、Ⅳ级的病人中更为显著。肠壁通透性的改变同时为病原菌及LPS的移位提供了可能,Zabell等[13]的研究证实,水肿性心力衰竭病人血液存在高水平LPS,可诱导TLR4激活引起白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子的释放,导致全身性炎症反应。此外,肠道菌群分泌的一些代谢产物也可以作为活性物质参与宿主的代谢,对机体产生影响[14]。肠道菌群失衡则可导致其代谢产物水平发生变化,其中与心力衰竭较为密切的有氧化三甲胺(trimethylamineoxide,TMAO)及短链脂肪酸(short-chainfattyacid,SCFA)水平的改变。国外研究表明,心力衰竭病人血浆TMAO水平明显高于健康对照人群,并且TMAO浓度与病人的NYHA心功能分级及B型钠尿肽之间存在正相关,TMAO水平升高预示着心力衰竭病人独立于传统危险因素和心肾指数的长期死亡率风险更高[15,16]。动物实验亦证实给予心肌梗死模型小鼠TMAO饮食,可以通过激活转化生长因子-β(TGF-β)RI/Smad2通路使小鼠的左室射血分数降低、心肌纤维化加重,心力衰竭的严重程度增加[17]。SCFA具有抗炎、维持肠屏障功能和调节血压的作用,高水平的SCFA可改善左心室肥厚和心肌纤维化,有利于延缓心力衰竭的发生发展[18]。但相关研究显示心力衰竭病人体内产生SCFA的细菌如直肠真杆菌、长链多利亚菌等均减少,导致体内SCFA水平较对照组降低[19]。心力衰竭时机体存在肠道微生物的失调,从肠道菌群入手治疗心力衰竭不失为一个新的思路和方向。

2、中医理论与肠道菌群的关系

整体观念是中医学重要的理论体系,认为人体是一个有机的整体,人体各个脏腑在功能上是相互联系、相互协调的,在病理上也是相互影响的[20]。肠道菌群是寄生在人体肠道中的重要微生物,与机体之间也是相互作用、相互依赖的,需要与机体保持“和谐统一”。心为五脏之一,位居上焦,主血脉,心气推动和调节血液在脉中循行,周流全身,发挥营养和濡润作用;小肠为六腑之一,位居下焦,主要生理功能是受盛化物、泌别清浊,吸收水谷精微,再由脾气输布营养全身,而将糟粕下输于大肠与膀胱,排出体外[21]。现代研究表明,肠道菌群同样在人体营养物质的消化、吸收、排泄中发挥重要作用,既能促进血液中营养成分的吸收,又有助于排泄消化过程中产生的代谢物,与中医学理论中小肠的“泌清”“别浊”的生理功能相对应[22]。

中医学认为“心与小肠相表里”,二者经脉相连、气血相通,相互协同为用。如《灵枢·经脉》[23]中指出:“心手少阴之脉,起于心中,出属心系,下膈络小肠”“小肠手太阳之脉,起于小指之端……入缺盆络心,循咽下膈,抵胃属小肠”,说明二者通过经脉络属互为表里,相互作用。在生理上,心阳的温煦、推动功能和心血的濡养功能有助于小肠对食物的消化;另一方面,小肠泌别清浊,吸收水谷精微,再由脾气转输于心,化血以充养心脉。正如《医经精义便读·上卷》[24]中所说:“心合小肠,小肠者,受盛之府……小肠中所盛者,只是食物,乃阳质也,饮主化气,食主化血,食物在小肠皆化为液,以出于连纲,遂上奉心而生血,所以,小肠为心之腑,乃心所取材处。”在病理上,二者亦可相互影响、互为因果,心火可下移于小肠,小肠实热也可上炎于心。由此可见,“心与小肠相表里”的理论从中医学角度阐释了肠道菌群与心血管疾病的相关性,为从调节肠道菌群入手论治心力衰竭提供了理论基础。

3、中药通过调节肠道菌群防治心力衰竭

中药的用药方式主要以口服汤剂为主,肠道是口服中药在体内的重要代谢场所,中药在肠道内与肠道菌群接触并相互作用[25]。研究表明,中药在体内与肠道菌群的相互作用主要有两个方面,一是中药可以影响肠道菌群的组成与代谢,主要体现在中药可以促进有益菌的增殖,而抑制有害菌的过度增长,保持或恢复机体的健康状态;另一方面是肠道菌群可以代谢中药当中的成分,使其发生一系列的化学反应,从而提高中药口服生物利用度[26,27]。心力衰竭是中医药在心血管领域防治的优势病种,中药可以起到多水平、多靶点干预治疗的作用,且具有不良反应少、毒副作用小等优势。目前,逐渐增多的研究也证实一些中药可以通过调节肠道菌群达到治疗心力衰竭的目的。

3.1单味中药

3.1.1丹参

丹参广泛用于各种心血管疾病的治疗,具有抗凝血、抗动脉粥样硬化、抗炎、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌纤维化等作用[28]。目前研究表明丹参在调节肠道菌群方面也有一定的优势,可以提高肠道菌群的丰度和多样性,增加肠道中益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌的数量,而使肠杆菌和肠球菌等致病菌的数量显著减少[29]。心力衰竭时存在明显的肠道菌群移位和循环LPS水平升高,Huang等[30,31]研究先后证实丹参中的有效成分丹参酮ⅡA可以抑制氧化酶2信号通路,明显减轻LPS诱导的小鼠心功能不全和心肌纤维化,改善小鼠的左室射血分数和左室短轴缩短指数水平,延缓心力衰竭的进程。

3.1.2人参

人参的主要活性成分人参皂苷具有抑制心室重构、改善左心室射血功能、促进心肌梗死后血管新生、延缓心力衰竭进程的作用[32]。但人参皂苷在体内的生物利用度较低,需要依靠肠道菌群的脱糖基代谢发挥药理作用。反过来,长期服用人参水提取物可以使肠道内的双歧杆菌属、乳杆菌属表达上调,从而抑制致病菌的生长,具有明显的心血管保护作用,对心力衰竭的干预治疗有重要意义[33]。

3.1.3黄芪

现代药理研究证实,黄芪具有增强心肌收缩力、改善心肌细胞能量代谢、利尿等作用,主要成分是黄芪皂苷、黄芪多糖和黄酮类物质,在心力衰竭的治疗中应用非常普遍[34]。Xu等[35]研究显示黄芪的活性成分被肠道内的微生物水解、吸收后,既可以增加黄芪的生物利用度;同时也使肠道内有益菌(双歧杆菌、巨单胞菌属、霍尔德曼菌属、劳特菌属、梭状芽孢杆菌属等)的丰度增加,从而抑制有害菌的繁殖,增加SCFA的生成,维持肠道内环境稳态,说明黄芪治疗心力衰竭的作用与其调节肠道菌群的作用有一定的联系。

此外,根据心力衰竭的病因病机特点,其他常用于治疗心力衰竭的药物,如红花、党参、白术、山药、茯苓、姜黄、地黄等均可以从不同方面改善肠道菌群的失衡,恢复肠道稳态,对于疾病的预防和治疗有很大帮助[36,37]。

3.2复方制剂

3.2.1小青龙汤

小青龙汤是中医经典名方,可用于治疗具有喘息、咳嗽、咳痰、水肿等症状的多种疾病,临床上也经常用于心力衰竭的治疗,现代药理研究表明,其具有明显的抗炎、抗纤维化的作用[38]。在动物实验模型中,Zhou等[39]研究表明小青龙汤可以减轻心力衰竭大鼠的肠黏膜损伤,明显降低血清LPS水平,具有显著的抗炎作用;同时可以改变肠道菌群组成,增加SCFA中乙酸和丁酸水平,具有抗纤维化功能,延缓心力衰竭的发生发展。

3.2.2鹿红方

鹿红方(由鹿角、黄芪、党参、红花、葶苈子组成)是周华教授团队运用“益气温阳、活血利水”理论研制的治疗心力衰竭的有效组方。最新研究表明,鹿红方可以调节心肌梗死后心力衰竭模型大鼠的肠道微生物种类,减少TMAO的生成;且可以明显改善肠道屏障功能,减轻肠黏膜的充血水肿,降低血清LPS含量,延缓心肌梗死后的心室重构,阻止心力衰竭的发展[40]。

3.2.3清心解瘀方

研究表明陈可冀院士团队研制的清心解瘀方(由黄芪、丹参、川芎、藿香、黄连组成)可以调节高脂饮食小鼠体内的肠道菌群结构,增加疣微菌门中Akkermansia属和产SCFA菌(如毛螺菌科、梭菌属)的丰度,发挥明显的抗炎、抗动脉粥样硬化作用,降低心力衰竭发生发展的危险因素[41]。

4、小结与展望

心力衰竭的发病机制复杂,且死亡率、再住院率高,至今仍是医学界的难点问题。近年来,随着人们对肠道菌群研究的深入,心力衰竭与肠道菌群的相关性逐渐被发现,为治疗本病提供了新的思路与方向。心力衰竭时由于胃肠道循环的瘀血,存在肠道形态、功能的改变和肠道菌群构成、代谢物的变化,这些改变可以通过一系列的免疫、炎症反应促进心力衰竭的发生发展;而心力衰竭的不断加剧又可以进一步加重肠道功能的失调及肠道菌群的紊乱,如此形成一个恶性循环。中药能从多方面切断这一恶性循环,恢复肠道微生物的稳态,缓解由肠道菌群失调引起的代谢紊乱及炎症反应等,且具有多靶点、低毒性的优势,广泛应用于心力衰竭的预防与治疗。虽然,目前越来越多的研究证实中药可以通过调节肠道菌群治疗心力衰竭,但大多数仍停留在表型研究上,缺乏对具体作用机制的进一步探索。同时,基于中药成分的复杂性和肠道菌群的多样性,他们之间的相互作用也有待于进一步的研究。希望未来能不断发挥中药的优势,为心力衰竭的治疗提供更为有效的方法。

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