什么时间服用降压药效果最好？三大高血压组织这样说......

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降压药到底啥时候吃？早晨or晚上

高血压与心脑血管疾病发病和死亡密切相关。近年来随着动态血压的推广，血压管理也变得更加精细化和个体化，降压药物治疗理念也从单纯的“How to”演变到“When to”，即“何时服用降压药效果更好：早上或晚上”。

传统观点更推荐早晨起床后应用降压药物，因为这样可能能够更好地控制血压生理性波动的两个峰值。但是近期也有研究表明晚上口服降压药物可能会带来更多获益，尤其是Hygia时间疗法试验更是将这一争论推到了高潮。那么到底何时才是应用降压药物的最佳时间呢？

Hygia研究：晚上服药能显著减少主要心血管事件风险？

2019年发布的Hygia时间疗法试验是一项多中心、前瞻性的随机对照研究，共纳入了19084名高血压患者（10614名男性/8470名女性，60.5±13.7岁），按照1:1比例将患者分为两组，分别在晚上睡前（n=9552）或早晨起床（n=9532）服用≥1种抗高血压药物的每日总剂量。

在中位随访6.3年中，有1752名患者经历了主要心血管疾病结局（心血管死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、心力衰竭或卒中的复合事件）。在调整了年龄、性别、2型糖尿病、慢性肾病、吸烟、HDL-C、平均睡眠收缩压、睡眠时间相对收缩压下降以及先前CVD事件后，结果显示晚上睡前服药的患者发生主要心血管事件的风险下降45%，卒中风险降低49%，心梗风险降低34%，冠状动脉血运重建风险降低40%，心衰风险降低42%，心血管死亡风险降低56%（图1）。

图1：Hygia研究中晚上睡前 vs 早晨起床应用降压药物对心血管结局的影响

Hygia研究结果的公布引起了广泛的讨论，其中欧洲高血压学会旗下期刊《血压》（Blood Pressure）很快发表了一篇社论反驳Hygia研究的发现。该社论指出：

1）Hygia研究虽然观察到心血管结局的大幅获益，但却来自非常小的血压变化（比如平均诊室收缩压为143.2mmHgvs140.0mmHg）。即便是夜间血压，两个试验组之间的差异也非常小，睡眠期间平均收缩压为118.0mmHgvs114.7mmHg。而目前普遍认为收缩压每降低10mmHg，主要心血管事件风险约降低20%。

2）Hygia研究中，将早晨起床服药改为晚上睡前服药还减少全因死亡率，这一发现缺乏解释。

3）尽管随机对照试验是回答药物治疗问题的重要标准，但评论者认为基于公开的数据材料，Hygia研究的随机过程和试验方法可能不够严谨。

尽管有这么多理论或统计方法上的争议，但还是需更多大规模的研究去进一步验证或驳斥Hygia研究的结论，才能让人信服。而近期ESC2022上发布的TIME研究又再次明确反驳了Hygia研究！

TIME研究：给药时间对心血管结局没有影响！

TIME研究是一项前瞻性、随机、开放标签、终点单盲设计的临床对照试验。通过社区广告，在初级和二级保健机构及英国志愿患者数据库招募服用至少一种降压药物并具有有效电子邮件地址的成人患者。

主要终点为研究期间首次发生心肌梗死、卒中或心血管死亡的时间。次要终点为主要终点的组成成分、全因死亡、因充血性心力衰竭住院或死亡。

TIME研究共纳入21104例高血压患者，其中10503例晚上睡前服药药，10601例早晨起床服药，参与者平均年龄65岁，58%为男性，98%为白人。

中位随访5.2年期间，晚上睡前服药者与早晨起床服药者主要终点事件发生率相似（3.4%vs 3.7%；0.69次事件/100患者年vs0.72次事件/100患者年），未调整的风险比为0.95（95%CI：0.83-1.10；P=0.53）（图2）。当然晚上睡前服药组也未增加不良反应。

图2：TIME研究中晚上睡前用药组 vs 早晨起床用药组主要终点事件累及风险

因此，作为有史以来最大规模关于降压药物时间治疗学的研究之一，TIME研究给出了我们直觉上更为认同的结论，即与早晨起床服药相比，晚上睡前服药并没有改善因非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡而住院的主要终点，也就是说晚上睡前服药暂未发现对身体的损害。鉴于给药时间对心血管结局没有影响，患者可在早晨或晚上服用降压药物。

2022ISH/WHL/ESH立场声明：

建议早晨一次单用或联用长效降压药

2022年8月16日，国际高血压学会（ISH）联合世界高血压联盟（WHL）、欧洲高血压学会（ESH）发表立场文件，提出以下观点：

1）降压治疗的关键目标之一是采用长效降压药物，达到24小时完全控制血压。

2）当前比较晚上睡前和其他时间服用降压药物的研究设计不充分，或不严谨，或研究方法学有局限性，尚不确定睡前给药的益处。

3）在当前的临床实践中，不应该常规建议晚上睡前服用降压药，因为其益处尚未被证实，以及可能有潜在的害处，例如有睡眠时血压过度下降或白天血压控制不佳。

4）在获得高质量证据之前，应遵循绝大多数高血压试验方案。即单用或联用的方式使用长效药物，早晨一次服用。

5）需要开展设计合理、效力足够的前瞻性随机结局研究，可能会证实或排除晚上睡前服用降压药的显著益处或害处。

总结

从这一系列研究来看，对高血压治疗时间学的认识是呈现一个标准的螺旋线上升形式。但是目前认为对于这一争议是否能够盖棺定论了，可能为时尚早，期待正在进行中的BedMed研究、BedMed-Frail研究能够给我们带来更多的信息。

那么在现阶段我们该怎么办呢？实际上我们也可以根据动态血压分型制定个体化降压药物应用时间：

1）对于非杓型、反杓型夜间血压，可以采用晚上给药方式，使血压类型向生理性杓型转变，同时该种给药方式有潜在的心脑血管获益。

2）对于超杓型夜间血压，因不能评估夜间血压的过度下降所带来的风险，谨慎起见，早上服用。

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参考资料：

[1]Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, Otero A, Moyá A, Ríos MT, Sineiro E, Castiñeira MC, Callejas PA, Pousa L, Salgado JL, Durán C, Sánchez JJ, Fernández JR, Mojón A, Ayala DE; Hygia Project Investigators. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2020 Dec 21;41(48):4565-4576.

[2]Rorie DA, Rogers A, Mackenzie IS, Ford I, Webb DJ, Willams B, Brown M, Poulter N, Findlay E, Saywood W, MacDonald TM. Methods of a large prospective, randomised, open-label, blinded end-point study comparing morning versus evening dosing in hypertensive patients: the Treatment In Morning versus Evening (TIME) study. BMJ Open. 2016 Feb 9;6(2):e010313.

[3]Bedtime dosing of antihypertensive medications: systematic review and consensus statement: International Society of Hypertension position paper endorsed by World Hypertension League and European Society of Hypertension. J Hypertens, 2022 Aug 16.

本文来源：医学界心血管频道

本文作者：人间世

本文审核：赵洁慧

责任编辑：彭建萍 彭三妹

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