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幽门螺杆菌（Hp）感染一直是消化内科的热点问题。传统铋剂四联疗法虽仍有很好的临床疗效，但如今也逐渐出现了一些弊端。因此，国内外诸多学者逐渐开始关注二联疗法（又称为大剂量二联疗法）。陆军军医大学大坪医院兰春慧教授曾先后多次于国际重磅期刊发表关于二联疗法的研究成果，是国内把二联疗法与铋剂四联疗法进行比较的重磅专家。此次，“医学界”有幸邀请到兰春慧教授，从循证医学角度详细介绍了二联疗法，快来看看吧！所谓大剂量二联疗法，第一是大剂量质子泵抑制剂，第二是大剂量阿莫西林。 提高质子泵抑制剂的剂量，主要是为了提高胃内pH至6-8，使幽门螺杆菌处于生长活跃期，这时候使用抗生素更易杀菌。 提高阿莫西林的剂量，主要是因为阿莫西林属于时间依赖性杀菌药物，增加给药频次，可以提高对幽门螺杆菌的杀菌作用。
临床常用的大剂量二联疗法用药方案：
1.艾司奥美拉唑20mg，每日4次；阿莫西林0.75g，每日4次。疗程14天。
2.雷贝拉唑10mg或20mg，每日4次；阿莫西林0.75g，每日4次。疗程14天。 在即将发布的《中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中，二联疗法被推荐用于Hp感染的初次治疗和补救治疗。 在《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中明确提到，Hp感染经验性治疗，首先推荐铋剂四联疗法[铋剂+质子泵抑制剂（PPI）+两种抗生素]，其Hp根除率在85%~94%左右[1]。Hp根除效果往往受到以下因素影响：在我国，Hp对抗生素的耐药率正在不断上升，尤其是对左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素等药物，所以在选择方案时，要考虑耐药的问题。用药方案、药物不良反应等因素均可能会影响患者的依从性，进而影响Hp的根除率。铋剂四联疗法是四种药物的组合，很多患者难以做到坚持服药，容易出现漏服现象。此外，由于药物种类相对较多，其不良反应也随之增加。部分药物副作用明显，如铋剂，患者服用后，舌头或大便变黑，会引起患者恐慌，从而影响患者依从性。在铋剂四联疗法中，部分抗生素（如四环素、呋喃唑酮）虽然耐药率低，但其在临床上的可及性较差，从而影响了治疗方案的实施。患者本身合并其他疾病，可能会影响铋剂四联疗法的疗效。铋剂四联疗法包含两种抗生素，如果患者初次治疗失败，后续抗生素的选用会受到限制。不仅如此，宿主因素（如CYP2C19基因代谢多态性）、Hp自身因素（Hp的毒力因子、细菌载量）等均可能会影响Hp的根除率。基于上述现实，近年来学术界开始关注Hp根除二联疗法。不过总体而言，二联疗法在我国的认知度仍较低。由北京大学第三医院周丽雅教授牵头的《中国医生关于幽门螺杆菌感染诊疗现状的横断面研究》[2]。结果显示，中国医生对二联疗法的整体使用率不足10%。对于二联疗法，未来仍需学术界进一步宣传，并开展更多的临床研究去明确其疗效。近年来，兰春慧教授团队开展了一系列对二联疗法的探索。首先，兰春慧教授团队开展了重庆市Hp对抗生素耐药情况的回顾性分析[3]，数据显示，在重庆市，Hp对阿莫西林的耐药率较低，这与我国Hp对阿莫西林的整体耐药水平保持一致，均＜5%，这也进一步明确了在Hp治疗中使用阿莫西林的可行性。随后，兰春慧教授团队开展了PPI+阿莫西林的二联疗法（艾司奥美拉唑20mg qid+阿莫西林750mg qid）与铋剂四联疗法（艾司奥美拉唑20 mg+枸橼酸铋钾1 g+阿莫西林1 g+克拉霉素500 mg，bid）的随机对照研究[4]。该研究结果于2019年发表于Am J Gastroenterol上，研究结果证实，二联疗法的Hp根除率可达到91.1%，与铋剂四联疗法疗效相当，但其不良反应更少，更容易被患者接受，患者依从性好，治疗成本相对较低。接下来，兰春慧教授团队开始对二联疗法剂量与疗程展开更多探索，其研究结果于2020年在Eur J Gastroenterol Hepatol杂志发表[5]。该研究表明，二联疗法需要保证14天的疗程，如果疗程缩短为10天，Hp根除率不足85%。后来，兰春慧教授团队在此前研究基础上，进一步开展匹配分析[6]，其结果发表于Helicobacter杂志。该研究进一步证实，14天疗程，每日4次的给药方式，是目前二联疗法的最佳选择。除了前期展开的二联疗法用于Hp初治患者的研究，兰春慧教授团队还探索了二联疗法用于Hp复治患者的研究。其研究结果表明，对于Hp复治患者而言，与基于药敏的个体化疗法相比，二联疗法同样可以获得高Hp根除率。由此可见，二联疗法不仅可以用于Hp感染的初次治疗，同时也可用于补救治疗。▌对肠道微生态影响可自行恢复，二联疗法无需过度担心兰春慧教授团队开展的二联疗法对于肠道微生态影响的研究结果显示，二联疗法在短期内对肠道微生态的影响较大，但在Hp根除治疗一个月后，患者的肠道微生态基本可以恢复到大致正常的水平。二联疗法与铋剂四联疗法对肠道微生态的影响基本一致，临床无需过于担心二联疗法对肠道微生态的影响。事实上，关于Hp感染二联疗法的研究，已历经三十余年的历史：1989年，有学者提出阿莫西林联合PPI二联治疗可根除Hp感染[7][奥美拉唑+阿莫西林，根除率62.5%，高于阿莫西林单独治疗组（14%）和奥美拉唑单独治疗组（0%）]。1995年，德国的一项多中心大样本研究[8]显示，阿莫西林（750mg/次、３次/d）联合奥美拉唑（40mg/次，３次/d）治疗14天后，Hp根除率可达91%，但这一方案可能因用药剂量较大而未被推广。2007年，有学者将二联疗法用于治疗Hp感染复治者，并取得90%以上的Hp根除率[9]。2015年，我国台湾一项前瞻性、多中心、随机对照的大样本研究[10]显示，二联疗法用于Hp感染初治者，Hp根除率可达96.6%，意向性治疗分析结果也高达95.3%。除此之外，我国大陆也陆续开展了多项关于二联疗法的研究，如周丽雅教授、宋志强教授牵头的二联疗法与铋剂四联疗法对比的大样本随机对照研究，上海交通大学医学院附属仁济医院陆红教授团队进行的二联疗法合/不合并铋剂的研究，以及华中科技大学同济医学院附属同济医院黎培员教授所进行的多中心二联疗法研究[11]，这些研究结果也一致表明，二联疗法的Hp根除率与铋剂四联疗法相当，且不良反应小、患者依从性好。而在即将发布的《中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中，二联疗法被推荐用于Hp感染的初次治疗和补救治疗。目前，广大医生、患者对二联疗法的使用率并不高，且仍有一些问题有待临床解决，如二联疗法是PPI+阿莫西林的组合，对于阿莫西林过敏的患者，可能并不适合。此外，临床需要对二联疗法的定义和用量，有更清晰的认知。二联疗法特指PPI类药物/钾离子酸阻滞剂与阿莫西林的组合，并且要求阿莫西林的用量＞3g/d，至少分3次以上服用。所以，对于二联疗法，临床医生不仅要了解，还要在实践中，按照指南、共识规范使用，避免滥用。同时，关于二联疗法，还有很多方面值得深入研究，比如PPI是否可替换为效果更佳的酸抑制剂；二联疗法最适合的pH值是多少；是否有必要使用益生菌去纠正二联疗法对肠道微生态的影响，如有必要，益生菌应该如何使用等。[1]刘文忠,谢勇,陆红,成虹,曾志荣,周丽雅,陈烨,王江滨,杜奕奇,吕农华.第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中国实用内科杂志,2017,37(06):509-524.DOI:10.19538/j.nk2017060110.[2]Zhi qiang Song, et al. Helicobacter. 2022 Apr 1;e12889. oi:10.1111/hel.12889. Online ahead of print.
[3]朱阳杰,赵喆,兰春慧,赵靖涛,郭严,陈东风.重庆地区2015～2017年幽门螺杆菌耐药性分析[J].西部医学,2019,31(07):1038-1042.[4]Yang J, Zhang Y, Fan L, et al. Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 2019 Mar;114(3):437-445.[5]Zhang Y, Zhu YJ, Zhao Z, et al. Efficacy of modified esomeprazole-amoxicillin dual therapies for Helicobacter pylori infection: an open-label, randomized trial. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020 May;32(5):563-568.[6]Zou PY, Hu J, Zhao JT, et al. 10-Day and 14-day high-dose dual therapy for the treatment of Helicobacter pylori: A propensity score matching analysis. Helicobacter. 2021 Oct;26(5):e12833. [7]Unge P, Gad A, Gnarpe H, Olsson J. Does omeprazole improve antimicrobial therapy directed towards gastric Campylobacter pylori in patients with antral gastritis? A pilot study. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;167:49-54. [8]Bayerdörffer E, Miehlke S, Mannes GA, et al. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers. Gastroenterology. 1995 May;108(5):1412-7.[9]Shirai N, Sugimoto M, Kodaira C, et al. Dual therapy with high doses of rabeprazole and amoxicillin versus triple therapy with rabeprazole, amoxicillin, and metronidazole as a rescue regimen for Helicobacter pylori infection after the standard triple therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2007 Aug;63(8):743-9.[10]Yang JC, Lin CJ, Wang HL,et al. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 May;13(5):895-905.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2014.10.036. Epub 2014 Nov 14. PMID: 25460556; PMCID: PMC4404168.[11]韩莹莹,方丹,官佳轮,王慕茹,田德安,黎培员.阿莫西林和质子泵抑制剂二联治疗幽门螺杆菌感染的研究进展[J].中华消化杂志,2022,42(02):137-140.
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