据统计，国内每年新发肝癌患者达 30 万人，约占全球新发肝癌患者数量的一半，而进行肝脏移植是肝癌以及终末期肝病患者目前最佳的治疗手段。这也就意味着每年有超 30 万患者出现在肝脏移植等待的名单中，然而每年仅有 1 万多人能获得器官移植的机会。其实，不只是肝脏，其他多种人体器官移植的供需缺口也越来越大，医学界一直在探索新的器官移植解决方案。近日，一家名为 LyGenesis 的生物技术公司宣布开发出了一种新型同种异体细胞疗法，可以在人体的淋巴结上进行器官培养，培养成功的“微型器官”能够在体内发挥相应的器官功能。该公司宣称，这一疗法已经在小鼠、猪和狗等动物上试验成功，接下来，他们计划将该疗法应用于人体，目前已有一名来自美国马萨诸塞州波士顿肝病患者即将接受这种疗法。“虽然听上去有点不可思议，但事实确实如此。在我们开发的这种细胞疗法中，这些淋巴结就像是一个个小型孵化器，可以在活体动物体内培养第二个新的异位器官。”这项研究的主导者、LyGenesis 公司联合创始人兼首席科学官 Eric Lagasse 博士表示。▲图｜LyGenesis 公司联合创始人兼首席科学官 Eric Lagasse 博士（来源：公司官网）从法国路易斯·巴斯德大学药剂学专业本科毕业后，Eric Lagasse 继续攻读了本校药剂学博士学位，1989 年，他又在瑞士巴塞尔大学获得微生物学博士学位。随后，他进入斯坦福大学医学院从事博士后研究工作，研究方向是发育生物学和病理学。现在，Eric Lagasse 是匹兹堡大学病理学系的副教授，并在匹兹堡的临床和转化研究所担任研究员职务，此外他还是 McGowan 研究所癌症干细胞中心的主任。Eric Lagasse 实验室的研究主要围绕干细胞生物学和针对包括癌症在内的多种疾病的细胞疗法，以及器官再生和组织生物工程。截至目前，Eric Lagasse 博士已经在 Nature Biotechnology、Cell Reports、Cell Transplantation、Stem Cell Research & Therapy、The American Journal of Pathology 等期刊发表 60 多篇研究论文，文章共被引用超过 11000 次，并拥有已授权和正在申请的多项专利。研究：淋巴结可促进器官细胞增殖
早在 2012 年，Eric Lagasse 团队首次产生了把来自健康肝脏的细胞注入小鼠患病肝脏来治疗肝病的想法，最终试验以失败告终，随后他们又将肝脏细胞注入到小鼠脾脏中并发现，肝脏细胞可以从脾脏迁移到肝脏。接下来，为了确定这些细胞是否可以从其他器官进行迁移，他们又在小鼠的不同器官中注入了肝脏细胞，结果只有少数小鼠存活。通过对这些存活小鼠进行解剖发现，小鼠的淋巴结上生长出一个微型肝脏。“淋巴结不仅可以为免疫细胞和转移性肿瘤细胞提供适宜的生长环境，也有利于促进健康器官细胞和组织的存活、增殖。注入到小鼠淋巴结中的肝脏细胞不但可以生存，而且还能够生长成为一个微型肝脏并发挥部分肝脏功能。”Eric Lagasse 指出。在过去的 10 年间，他和团队已经成功地在小鼠、猪和狗的淋巴结上培养出了微型肝脏。与此同时，他们也探索使用动物淋巴结培养胸腺、胰腺、肾脏等其他器官。在基于猪的动物试验中，他们先通过手术把 6 头猪的血液供应从肝脏转移导致肝脏坏死，然后再将健康的肝脏细胞注入到猪的淋巴结，剂量范围从在 3 个淋巴结注入约 3.6 亿个细胞，到在 18 个淋巴结注入约 18 亿个细胞。数月后，6 头猪都从肝脏损伤中逐渐恢复，结果显示所有猪的肝功能均得到改善。他们对这些猪进行解剖时发现，淋巴结上已经生长出健康的微型肝脏。▲图｜在猪淋巴结上生长的微型肝脏与正常肝脏具有类似组织特征（来源：Liver Transplantation）注入到猪淋巴结中的肝脏细胞生成了微型肝脏，其与自然生长的肝脏有着类似的组织特征，并表现出生产胆酸的能力，起到恢复动物肝脏功能的作用。“随着时间的推移，淋巴结最终将会消失，剩下一个高度血管化的微型肝脏，它通过帮助过滤动物的血液供应来维持肝脏功能，而这，正是我们现在试图在人身上所要做的事情，即在人体内长出另外的一个微型肝脏来替代原有的病变肝脏。”Eric Lagasse 介绍说。虽然动物试验已经证实可行，但要在人体上试验仍然存在一些挑战，比如，如何控制肝脏不会无限制生长。对此 Eric Lagasse 表示，动物体内都有一个“调节器”，它可以在某个节点发挥功能让肝脏停止生长，这就是为什么健康肝脏在再生时不会过度生长的机制，与之类似的，微型肝脏也不会无限制地过度生长。据介绍，他们在对患有肝病小鼠的试验研究表明，大多数注入淋巴结的肝脏细胞会留在原位，少量肝脏细胞会迁移到肝脏，这些迁移的细胞可以帮助剩余肝脏组织进行再生和愈合，与此同时，淋巴结上新生的微型肝脏会逐渐缩小，从而使肝脏组织的总量保持平衡。之所以选择淋巴结作为“生物孵化器”，是因为动物体内的淋巴结遍布全身，在维持机体免疫方面发挥着重要功能，并且淋巴结也有良好的血液供应，可以帮助新的器官组织快速生长，比如，位于肝脏附近的淋巴结，由于其距离肝脏较近，因此可以接收到由患病肝脏释放的化学信号来刺激肝脏组织再生，有助于邻近淋巴结中新生肝脏组织的生长。“利用淋巴结作为生物孵化器来培养器官还可以有效对抗感染，而这是许多其他细胞疗法在临床应用所面临的一大障碍。”Eric Lagasse 指出。临床：计划招募患者开展人体试验现阶段，Eric Lagasse 团队即将开展人体试验，计划招募 12 名不符合肝脏移植条件的终末期肝病成人患者。这 12 名患者将被分为三组，低剂量组、中剂量组、高剂量组。低剂量组的第 1 名患者将注入 1ml 剂量（包含约 5000 万个肝脏细胞），第 2 名患者将在 7 天后注射同样剂量，以此类推，直到 4 名患者都注射完成最低剂量。这样做的目的，是为了研究人员有足够的时间来检测和验证是否存在潜在风险。中剂量组的 4 名患者也采用间隔 7 天的方式分别在 3 个淋巴结中注入总共约 1.5 亿个肝脏细胞；高剂量组的 4 名患者则分别在 5 个淋巴结中注入总共约 2.5 亿个肝脏细胞。如果一切顺利，试验结束后，低剂量组的 4 名患者体内除了他们原有肝脏之外，还会生长出额外的 1 个微型肝脏；中剂量组患者体内将拥有 3 个微型肝脏，而高剂量组患者则拥有 5 个微型肝脏。▲图｜研究人员手持注射器注入细胞（来源：MIT Technology Review）“与针对猪的动物试验研究中注入的细胞数量相比，针对人体试验所注入的细胞数量较少，所以，这可能需要几个月的时间才能看到效果改善。但我们相信，随着时间的推移，即使是少量的肝脏细胞也可以帮助治疗肝脏疾病。”Eric Lagasse 表示。由于注入的是异体肝脏细胞，因此，12 名试验者在治疗过程中还需要使用免疫抑制剂来阻止免疫系统排斥新生微型肝脏，类似于进行器官移植手术后一样。与此同时，Eric Lagasse 团队还将会在未来一年内密切追踪这 12 名试验者，评估他们血液样本中肝脏功能恢复情况，以及认知和生活质量等多方面的潜在改善情况，他们计划在不到两年的时间内完成这项人体试验。相较于传统肝脏移植所面临的器官短缺和手术风险，Eric Lagasse 团队的这种疗法侵入性小，安全性高，而且易于操作，他们借助超声波引导，通过内窥镜把健康肝脏细胞输送到目标淋巴结，只需一个微创手术即可完成。值得一提的是，这些健康肝脏细胞均来自无法移植的供体肝脏，虽然肝脏器官无法进行移植使用，但这些肝脏细胞仍然可以通过该疗法来挽救终末期肝病患者。“其实，这种细胞疗法只需要一个健康肝脏细胞就足够了，随着时间的推移，那个细胞就会膨胀、生长和繁殖，最终在淋巴结中长成第二个肝脏——微型肝脏。”Eric Lagasse 说道。“理论上来讲，从一个捐赠器官中提取的细胞最多能为约 75 名需要器官移植的患者提供治疗，如果接下来的人体试验成功，那么这种细胞疗法将会比所谓的 3D 打印器官更快实现，而且治疗效果也会更好。”“目前，我们已经能够在很多动物淋巴结上培养出新的肝脏、肾脏和胸腺等器官，也可以通过注入胰腺β细胞来调节患有糖尿病动物的血糖水平，还可用于将类器官植入人体。”Eric Lagasse 表示。如果这项基于肝脏的人体试验成功，他和团队下一步计划试验其他的器官细胞来培养相应的器官。转化：创办公司加速技术落地就现阶段而言，自愿器官捐献是器官移植使用的唯一渠道，并且也是目前唯一的合法来源。有统计数据显示，2019 年全球共有 4 万余位公民逝世后器官捐献，然而这仅能满足约 10% 的全球器官移植需求。除了供体器官短缺，大部分终末期疾病患者已经不满足器官移植条件，因为他们无法承受器官移植手术所造成的各种创伤和潜在危险。在全球，每年都有太多的终末期疾病患者在等待合适的器官中死亡。截至目前，LyGenesis 公司已经完成了共 885 万美元的多轮融资，投资机构包括 Juvenescence、Longevity Vision Fund 等。▲图｜LyGenesis 公司融资情况（来源：CB Insights）LyGenesis 开发的细胞疗法平台正是基于 Eric Lagasse 博士研发的技术。“我们的同种异体细胞疗法利用淋巴结作为生物孵化器来移植和增殖器官细胞，最终生长成异位微型器官，并在体内发挥相应器官功能。这种细胞疗法一旦人体试验成功，将颠覆目前器官移植所面临的一系列挑战，比如供体器官短缺、不具备移植条件等，挽救更多终末期患者的生命。”他说道。与传统的器官移植不同，LyGenesis 开发的技术并不是使用一个供体器官治疗一名患者，而是使一个供体器官的细胞来治疗数十名患者。而且这种疗法无需进行大型手术，只需通过微创手术、借助门诊内窥镜与超声引导在淋巴结注入器官细胞，即可使细胞增殖并成长为功能正常的微型器官。与传统器官移植手术相比，这种细胞疗法显著降低了移植手术成本和风险。LyGenesis 历时数年开展了广泛的临床前试验，涉及小型动物和大型动物模型的多项研究，以此来优化细胞产品及植入部位和给药程序等。▲图｜LyGenesis 公司在研管线（来源：公司官网）据了解，现阶段 LyGenesis 公司的先导管线是针对终末期肝脏疾病的细胞疗法，目前已经完成小型和大型动物试验，即将开展临床试验。其他四条管线分别针对胸腺疾病、终末期肾脏疾病、胰腺1型糖尿病、肝脏先天性代谢异常，分别处于小型动物试验和初期开发阶段。参考资料 1.https:///10.1002/lt.25872 2.https://www./2022/08/25/1058652/grow-new-organs/ 3.https:///health/ectopic-livers-regrow-in-humans-study 4.https://www./ 5.https:///the-startup-intends-to-regrow-human-livers-which-might-revolutionize-organ-donation/ 6.https://www./about-us/eric-lagasse-pharmd-phd/
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