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自首个氘代药物Austedo问世以来，越来越多的氘代药物正在进行临床试验。由于在药物分子中存在“神奇的甲基作用”，三氘甲基的精准引入已经成为氘代方法学领域的研究热点。然而，大多数三氘甲基化试剂通常比较昂贵，或者合成难度大，寻找易于获得的三氘甲基化试剂备受医药化学家的关注。近日，中南大学阳华教授课题组首次报道了以廉价的氘代氯仿作为三氘甲基源，在可见光驱动以及温和的条件下实现喹喔啉酮的三氘甲基化反应的策略（图1）。相关成果发表在Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02439）。
图1：喹喔啉酮与氘代氯仿在可见光驱动下的三氘甲基化 （来源：Org. Lett.）
以氘代氯仿为“CD3”源在可见光驱动下实现喹喔啉酮的三氘甲基化 甲基的引入有利于调节和改善药物溶解度、生物利用度，被药物化学家们称为“神奇甲基”的效应。而同位素效应使得C-D键的化学反应性比C-H键弱，在药物分子中引入氘原子可以显著提高其稳定性，这类分子受到了广大药物化学家们的青睐。因此，探索合适的“CD3”源和新的合成方法实现三氘甲基化反应具有重要意义。
图2：三氘甲基取代喹喔啉酮化合物的设计思路 （来源：Org. Lett.） 氘代氯仿来源广泛，是目前除了氘水外最便宜的氘代试剂（2.4 ￥/mL）。考虑到氘代氯仿只有一个氘原子，因此以其作为“CD3”源具有较大的挑战。最近，可见光催化提供了一种在温和条件下脱卤的途径。基于此，作者设计一个可控的氘原子转移（DAT）依序脱氯过程，在光氧化还原催化下以氘代氯仿为“CD3”源，实现喹喔啉酮的三氘甲基化（图2）。
作者通过条件筛选发现光照和光催化剂都是反应进行的必要条件，同时DBU对DAT过程也至关重要。以1-甲基喹喔啉酮为底物，在蓝色LEDs的激发下，以较高的产率和氘代率得到预期的三氘甲基化产物。然后，在最优条件下，作者考察了底物的适用性，发现喹喔啉酮苯环和N-1的各种取代基均能与该三氘甲基化反应兼容（图3）。此外，作者在标准反应条件下进行了克级放大反应，产率和氘代率没有明显降低，验证了该方法的实用性。
图3：底物适应范围和放大反应研究 （来源：Org. Lett.） 基于控制实验和前人的工作，作者提出了可能的反应机理（图4）：首先，激发态光催化剂*Ir(III)通过单电子转移（SET）途径还原氘代氯仿生成氯离子和氘代二氯甲基自由基，紧接着，氘代二氯甲基自由基与喹喔啉酮发生自由基加成形成自由基中间体I。然后，I被Ir(IV)氧化生成阳离子中间体II，而光催化剂Ir(IV)被还原成Ir(III)，完成第一个光催化循环。随后，中间体II脱质子后生成III，其进一步被*Ir(III)还原生成自由基中间体IV，而伴随形成的光催化剂Ir(IV)被DBU还原生成Ir(III)，完成了第二个光催化循环。自由基中间体IV夺取氘代氯仿的氘生成中间体V，其经历第三个光催化循环实现脱氯氘转移过程得到最终产物——三氘甲基化喹喔啉酮。
图4：反应机理 （来源：Org. Lett.） 综上，作者首次以廉价的氘代氯仿作为“CD3”源，实现了可见光驱动的喹喔啉酮三氘甲基化过程。该方法反应条件温和、操作简便、底物适用性较好，为生物活性分子的后期三氘甲基化提供了一种全新的途径。
该成果近期以“Photoredox-Catalyzed
C−H Trideuteromethylation of Quinoxalin-2(1H)‑ones with CDCl3 as the “CD3” source”为题发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02439）上，中南大学为第一单位，博士研究生吴镁春为第一作者，阳华教授、向皞月副教授和陈凯老师为共同通讯作者。（论文作者：Mei-Chun Wu, Ming-Zhi Li, Yi-Xuan Chen, Fang Liu, Jun-An Xiao, Kai
Chen,* Hao-Yue Xiang,* and Hua Yang*）。该研究得到了国家自然科学基金和湖南省自然科学基金的资助。
阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int.
Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生16名。
阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem. 等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。 
向皞月副教授，研究生导师，中南大学化学化工学院制药工程系副主任。2015年获得上海药物研究所博士学位后，进入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，向皞月副教授一直致力于光催化有机合成、电催化有机合成及药物分子合成的研究工作。近年来，以第一作者/通讯作者身份在Angew.
Chem. Int. Ed., Org.
Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem. 等世界一流期刊上发表学术论文30余篇。 
陈凯，男，博士，硕士生导师。2009年本科毕业于南开大学，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院。致力于计算化学与有机化学结合研究催化反应机制及新反应设计，在过渡金属催化烯炔环异构化反应，可见光诱导的胺化、氟化及硼化反应，有机催化环加成反应研究中取得系列进展。近年来主持国家自然科学基金青年项目1项，湖南省自然科学基金1项，广东省自然科学基金1项，博士后基金面上项目和特殊资助项目各1项。在J. Am. Chem. Soc ., Angew. Chem. Int. Ed., ACS
Catal, Chem, Org. Lett. ,《中国科学化学》等期刊发表文章60余篇，其中以第一作者或通讯作者（包括共同通讯）发表论文30余篇。
吴镁春，女，博士研究生，怀化学院讲师。本科毕业于中南大学，2019年加入阳华老师课题组，研究方向为光催化氧化还原反应。
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