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“在多特异性药物的引领下，制药行业将迎来第四次革命性浪潮”。 2020年，美国Raymond J. Deshaies教授在《Nature》杂志发表的论文中给出预测。 如今，第四次革命性浪潮已经开始袭来。 作为多特异性药物最重要的分支，多抗药物的研发便如火如荼。年初至今，全球双抗药物的获批数量爆炸式增长，已超过去十几年总和。 实际上，全球药企们早已不满足“脚踏两只船”，三抗、四抗研发早已在路上。 在海外，赛诺菲、强生、Harpoon等药企便领衔“海王计划”；国内方面，包括道尔生物、嘉和生物、百利药业在内的多家药企也是参与其中。 最有梦想的，或是百利药业。此前，百利药业董事长朱义接受媒体采访时便表示，已着手“五抗”研发。 那么，在制药行业第四次革命浪潮中，谁能真正做到以量取胜？ / 01 /从单抗到五抗，兴起的“多抗大战” 在过去30年，抗体类药物彻底改变了疾病的治疗方式。目前，FDA已经批准超百款单抗类药物上市，治疗领域涵盖肿瘤、自身免疫疾病等。 不过，由于疾病本质上是复杂的，并且源于多种因素和介质，因此生物制药行业的目光，早已瞄向具有两种以上特异性的分子。 正如上文所说，仅在肿瘤治疗领域，双抗已彻底爆发，三抗、四抗等靶向目标更多的抗体类药物研发同样如火如荼。当前，全球已有超30款三特异性抗体候选分子在研。 当然，“海王”并非毫无目的去撒网。 相反，他们的目的非常明确，希望通过免疫治疗中的不同机制发挥作用，包括但不限于桥接免疫细胞桥接、协同激活／阻断免疫信号通路、增加肿瘤抗原选择性等。 在实际应用过程中，多抗类药物也的确能够实现1+1大于2的效果。 例如，传统的4-1BB单抗，因为目标靶点广泛存在于身体各组织中，难以平衡药物的安全性和疗效，导致难以成药。 而双抗技术的出现，改变了4-1BB靶点的命运。多抗能够通过增加一条手臂的方式，实现精准靶向特定肿瘤细胞，以减少毒性。 目前，围绕着4-1BB靶点多以双抗、多抗的方式研发。 基石药业/Numab、Crescendo/BioNtech布局了4-1BB的三抗，百利药业则布局了4-1BB的四抗。 当然了，不论是双抗还是三抗甚至四抗，都必须证明在现有治疗标准上，提供进一步改善的证据，要么更安全、要么更有效，或者使用更方便，这是创新的最基本要求。 回到当下的多抗研发浪潮来说，热闹之外也有挑战。 / 02 /多抗的几条胳膊，不一定拧得动单抗的一条大腿 堆积抗体的数量和临床获益之间，并不能画上等号。在实际临床中，研发最为热门的“双抗”领域，翻车的例子并不算少。 例如，艾伯维开发的一款靶向IL-17和TNF-ɑ的ABT-122双抗，用来治疗类风湿性关节炎。 在初期临床中，这款药物展示出了有效性和安全性，一度被视为是药王修美乐的继任者。不过在后期临床中，ABT-122并没能展现出优于阿达木单抗的实力。 这也并非个例。在肿瘤领域，最为人熟知的双抗翻车案例，或是德国默克研发的PD-L1/TGFβ双抗。 理论上，通过阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，既能解除免疫抑制，又能增强机体免疫杀伤能力，可谓强强结合。但在实际临床中，M7824的临床试验四连败，无法战胜K药单药。 这也不难理解。对于一些还未成药的靶点来说，我们对其单作用机制并不完全了解，更不用说两个靶点之间的碰撞会产生何种化学反应。 对于多抗类药物研发来说，最大的好处在于，目前已经有足够多的选择。正如上文所说，仅获批的单抗类药物已经超过100多种。基于清晰的机制，不同的排列组合，或许能够带来更好的效果。 但这也将是多抗类药物的挑战。如何确定靶点与受体结合的顺序、不同受体的比率要控制在多少、靶点之间的亲和力要如何选择、怎么控制毒性等，都没有标准模板，这需要药企们用时间去探索。 不仅是疗效层面，安全性方面多抗也不一定就能够保证，因为同时针对多个靶点，或许会激发意想不到的毒副作用。例如，高度刺激免疫系统可能引发细胞因子释放综合征。 在双抗的开发中，安全性问题便屡见不鲜，三抗、四抗的研发之路必然会更加艰难。 再生元的研究人员就曾表示，虽然人们对三抗越来越感兴趣，但是鸡尾酒联合疗法可能会达到类似或者更好的效果。 / 03 /“盲盒”式药物研发之外，产业化也是挑战 多抗药物的挑战不仅在于研发环节，更在于产业化难度较大。即便前期的设计完成后，后期多抗生产、制造仍然是个麻烦事。 例如，多抗药物的产能放大就是一个难题。多抗具有灵活的结构异构体和潜在的聚集分子，温度等多个因素之间的相互作用，都会影响到多抗分子空间折叠和分子整体稳定性。 由于极高的可变性，任何一个不可预见的因素，都可能会使得多抗扩大规模化生产遭遇挑战。 就像在一张纸上画出两个分子，并把它们正确组装很容易，但在制造过程中这些多抗分子可能会聚集、沉淀、表达不好等各种原因而分崩离析。 正因此，一些研究人员认为，制造能力将会是限制某些药企在多抗领域大展拳脚的核心因素。 另一个关键挑战，则是如何生产有限或可忽略的副产物和杂质的高质量多特异性抗体。 在双抗药物制备过程中，由于两个原始抗体的重链、轻链之间的错配，会产生难以分离的杂质，从而到导致药物开发及纯化变得异常困难。在三抗和四抗等药物的研发中，将会面临更大挑战。 所以，药企需要不断改进表达和纯化方法，以在获得高产量的同时，产生最少数量的不需要的物种，并简化生产方法。 但与传统的单特异性抗体相比，我们对多抗治疗药物的开发特性知之甚少。因此，虽然多抗研发火热，但距离真正成功，仍然有很长的路要走。 当然了，如果谁能率先解决这些难题，无疑能够抢跑制药行业第四次革命浪潮。
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