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现代制药工业的起源可以追溯到20世纪初，以神药阿司匹林的市场营销为标志，此次浪潮启动了现代制药工业，并催生了一大批造福人类的现代药物。直至自上世纪70年代，药物开发都主要依赖于经典的经验药学，此后出现了两个成功的变革创新的浪潮：一个是70年代的理性药物设计方法学，这种药物研发方式的核心是一个靶点一个药（onetarget one drug，1T1D），即先明确一个靶点，然后针对该靶点进行药物筛选和设计。另一个是80年代的基于重组蛋白的治疗药物（图1）。近年来，越来越多的双特异性药物（或者更普遍地指多特异性药物）开始发挥重要作用，现代制药工业史也随之出现了第四次革命性浪潮，即多特异性药物的出现。虽然到目前为止，已有多种前瞻性设计开发的多特异性药物被批准（表1），这波浪潮正在迅速形成。图1 现代制药工业史的四次革命性浪潮，来源于参考文献[1] 那么什么是多特异性药物，与经典的理性药物设计有什么区别？如图2的左图所示，理性药物设计遵循一个靶点一个药1T1D原则，药物与靶点直接结合，形成明确的单一药物靶点结合界面，这种结合通过促进或抑制靶点功能而发挥作用。另外，经典药物的另外一个特点是它们通常在全身都能发挥作用，不具有组织特异性。与之不同的是，专性多特异性药物通过两个或两个以上的实体起作用，使药物活性限制在一个特定的位置，或将靶标锚定到内源性效应器旁边，让该效应器对靶标进行调节。专性多特异性药物的特点主要是形成2个或多个药物靶点结合界面，如图2的右图所示，MZ1与靶标BRD4和内源性效应器泛素连接酶亚基VHL同时结合，将BRD4锚到VHL附近，使VHL对BRD4进行泛素化修饰，然后被蛋白酶体降解。图2 多特异性药物与经典的理性药物的区别，来源于参考文献[1] 多特异性药物可以分为两大类：一类是在特定作用位点上提高治疗效果的药物，即Tetherbodies（包括SOMs 和COMLs）；另一类是将治疗靶点与生物效应器联系起来的药物，即Matchmakers（COMMS）。 SOMs（sequentially binding obligate multi-specific drugs），即顺序结合专性多特异性药物，例如常见的抗体偶联药物。抗体偶联药物将抗体与细胞毒性化合物相偶联。抗体部分与表达于肿瘤细胞表面的蛋白结合，抗体偶联药物随后进入肿瘤细胞中发挥细胞毒性作用，从而杀死肿瘤细胞。该药物的锚定过程和杀死细胞过程具有先后顺序，因此得名。第一个前瞻性设计和批准的SOMs是抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商标名Mylotarg，吉妥珠单抗），用于治疗急性髓系白血病。该药物的靶点是核DNA，核DNA被ozogamicin 裂解。而gemtuzumab则与白血病母细胞上表达的CD33结合，到目前为止，已经有10种ADC药物获得了FDA的批准。COMLs(concurrentlybinding obligate multi-specific drugs that mediate localization)，即介导定位的同时结合专性多特异性药物。它是SOMs的一种适度的变体，COMLs的锚定位点和药物作用靶点定位于同一个部位，并且锚定过程和对靶点的调节过程同时发生，因此得名。COMLs的一个例子是抗体细胞因子融合药物。许多抗体细胞因子融合药物正在开发中，但目前还没有药物进入市场。图3 在特定作用位点上提高治疗效果的多特异性药物TetherbodiesCOMMs （concurrently binding obligatemultispecificdrugs that function as matchmakers），即发挥媒介作用的同时结合专性多特异性药物。COMMs发挥分子媒介作用，将靶标与效应体相连接，形成一个与效应体结合的界面和另一个与靶标结合的界面，从而拉近效应器与靶标的距离，使效应体作用于靶标。COMMS又可以细分为两类，一类是基于小分子的COMMs，包括免疫抑制剂和植物激素（如环孢菌素cyclosporin）、分子胶水（如沙利度胺）、PROTAC（靶向蛋白水解嵌合体，Proteolysis-targeting chimeric molecules）；另一类则是基于生物大分子的COMMs，如双特异性CD3激动剂BCEs和异源性双功能IgG（图4）。图4 基于生物大分子的COMMs，来源于参考文献[1]目前，全球领域共有13款已经获批上市的多特异性抗体，其中有9款是抗体偶联药物。2000年，美国FDA批准针对CD33的首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg®），用于治疗急性髓性白血病。随后一直到2019年先后有brentuximab vedotin，ado-trastuzumab emtansine，Inotuzumab ozogamicin，Moxetumomab pasudotox，Polatuzumab vedotin，Enfortumab Vedotin，Trastuzumab deruxtecan获批上市，2020年4月获批上市的Sacituzumab govitecan是由Trop-2的人源化IgG1的单克隆抗体偶联了拓扑异构酶I抑制剂（SN-38），用于治疗包括乳腺癌在内的实体肿瘤。除了ADC药物之外，2009年，EMA批准全球首个双抗药物catumaxomab（Removab），治疗恶性腹水，但是从2013年该药逐渐退出了市场。2014年，美国FDA批准安进公司针对CD19和CD3的双抗blinatumomab（Blincyto），治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。2017年11月，FDA批准罗氏旗下的emicizumab（Hemlibra），治疗A型血友病。除此之外，全球领域的许多临床试验项目也正在开展过程中。紧跟国际研发脚步，国内诸多研发公司近年来开始布局这一领域。由岸迈生物基于其双特异性抗体平台，开发的针对多种实体瘤适应症的EMB01已于2018年底先后获得美国FDA和中国国家药品监督管理局的IND批准，开始开展临床1/2期的临床研究。EMB01是一款针对EGFR和c-MET两个靶点的具有独特协同机制的双特异性抗体。IBI302是信达生物基于岸迈生物的FIT-Ig平台技术开发的一款双靶点单克隆抗体注射液。IBI302以血管内皮生长因子（VEGF）和C3b、C4b为靶点，同时结合VEGF和补体两个靶点，阻断VEGF信号通路和补体活化，从而抑制病变新生血管生长。2018年11月，健能隆医药宣布其创新型CD19×CD3双特异性抗体药物A-319获中国国家药监局批准开展用于治疗B细胞恶性肿瘤的1期临床试验。据悉，A-319借助两个功能区分别与B肿瘤细胞表面抗原CD19及T细胞抗原CD3结合，在T细胞和肿瘤细胞之间形成突触，从而激活T细胞并引起肿瘤细胞溶胞而死亡。2018年10月，康宁杰瑞宣布其全球首创重组人源化PD-L1–CTLA-4双特异性抗体KN046已经在澳大利亚开展1期临床，并获得中国国家药监局的临床批件。几日后，该公司又宣布一款HER2双特异性抗体KN026的临床试验申请已获得美国FDA批准，同时宣布KN026在中国的临床试验已顺利完成了第一例病人的给药。目前康宁杰瑞与肿瘤治疗专家紧密合作，针对HER2过表达的乳腺癌、胃癌和肺癌等患者开展多个临床试验。2018年3月，由武汉友芝友生物制药自主开发的“注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体M701”收到国家药监局颁发的临床批件，批准用于治疗EpCAM阳性肿瘤及其引起的癌性腹水的临床研究。早前，其另一款“注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体M802品种，用于治疗胃癌及乳腺癌的临床研究也已经获批，正在推进在中国的临床研究。2017年9月，中山康方生物宣布，其自主研发的针对CTLA-4和PD-1的双特异性抗体药物AK104的国际多中心临床试验已经在澳洲启动，用于广谱恶性肿瘤治疗。CTLA-4和PD-1是在肿瘤浸润淋巴T细胞上共表达的免疫检查点蛋白，康方研发的AK104能同时阻断这两个通路。2018年8月，鸿运华宁的GMA102 （Glutazumab）获得国家临床试验批件，随后在国内启动了多中心、随机、双盲、对照临床试验。GMA102是GLP-1和GLP-1R单克隆抗体的融合蛋白，无论是GLP-1和GLP-1R的单克隆抗体都可以与GLP-1R的受体结合，而GLP-1R的单克隆抗体会起到一个独特的协同作用，使抗体偶联的GLP-1表现出其它GLP-1类似物无法比拟的效果，GLP-1R的抑制剂exendin可以阻断dulaglutide的作用，但是却无法阻断GMA102的作用[2]，从临床数据来看，GMA102表现出明显优于现有GLP-1类似物药物的安全性。除了以上几家公司，国内在双特异性抗体领域布局的企业还有很多，大部分项目尚在临床前阶段。从国内开发的靶点来看，以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2为靶点的项目居多。从中国的临床申报情况来看，尚处于快速发展的初期，从临床到真正上市还有相当长的路要走。 由于多特异性药物通常与两个或两个以上的实体相互作用，因此它们本质上比单一特异性药物更复杂。这会影响它们的合成、优化、药代动力学、安全性、生产、临床开发和商业化，药物的研发更加复杂化。一旦产生了候选的多特异性生物药物，临床前药代动力学和安全性评估可能会带来独特的挑战。与单特异性药物相比，多特异性药物常常出现蛋白水解、聚集、物理不稳定性和产量低的趋势。嵌合蛋白常常在动物体内诱发抗药物抗体，从而危及长期的毒理学研究，而双特异性抗体可能表现出较差的药代动力学行为，并通过非标准途径清除。体内药效和毒理学研究也可能因缺乏合适的动物模型而受挫。由于激活免疫攻击的药物可能导致严重的不良事件，因此BCEs的首次人体剂量由最低预期的生物效应水平决定，而不是最高的非严重毒性剂量，这可能会延长第一阶段临床试验的剂量增加。 除了开发方面的挑战外，多特异性药物的制造成本可能更高，分发和管理也更困难。多特异性药物在生产过程中的稳定性可能会发生变化，并会影响细胞培养过程的类型。另外，在工业规模上生产出产量高、质量稳定、杂质可忽略的均匀多特异性分子仍是一个挑战。 目前我们站在医药工业变革的边缘，可以想象不久的未来，会有大量越来越复杂的多特异性药物诞生，包括生物的和小分子的多特异性药物。我们面临的机会是巨大的，但要发展多特异性药物，就必须在可接受的安全风险下，提供更好的疗效。此外，还要考虑药物生产的难易程度、药物的稳定性和给药的剂量及方便性等问题。由于这些药物的复杂性增加，这些问题可能会给一些多特异性药物带来挑战。然而，生物制药行业在过去的一个世纪里有了长足的进步,并且与生物学、化学、工程学以及计算机科学等学科有了更紧密的联系，我们可以期待会有更具潜力和更特异性的分子药物来治疗疾病，造福人类。 参考文献 1.Raymond J. Deshaies.Multispecific drugs herald anew era of biopharmaceutical innovation. Nature,2020, 580:329-338. 2.Glutazumab, anovel long-lasting GLP-1/anti-GLP-1R antibody fusion protein, exertsanti-diabetic effects through targeting dual receptor binding sites. BiochemPharmacol. 2018, 150:46-53. 3.各公司官网
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