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引言 随着各种检测技术的不断进步，不同基因突变很容易被检测出，由于基因突变的位点以及通路原因，其对治疗的指导意义重大，所以目前肿瘤患者，在获得病理组织后都会进行基因的检测，那么这些突变率较高的基因中，除了我们前几期介绍的基因外，这个癌症基因也不容小觑，本期我们介绍的是癌症基因-BRAF。 BRAF的简介、结构与相关作用 BRAF基因在1988年被首次发现，研究发现人类尤因肉瘤中存在一个能够转染小鼠胚胎成纤维细胞系，即NIH3T3细胞的DNA序列，该DNA序列具有较强的活性，因其基因与A-迅速加速纤维肉瘤(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma, RAF、C-RAF有高度同源性，故将其统称为BRAF基因1。BRAF属于RAF家族，RAF-家族包含3个成员，其中还有ARFA基因以及CRAF基因。BRAF基因负责编码一个传递细胞信号的RAF激酶蛋白，该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路（即MAPK/ERK通路）的一部分。 BRAF编码的RAF蛋白是个蛋白质单体。两个单体蛋白会聚合成一个二聚体从而发挥作用，其上游信号受EGFR、RAS等蛋白调控，下游传导至MEK蛋白，RAF激酶能通过磷酸化作用来激活其下游的MEK。从而调节细胞核内的转录、翻译等过程，具有促进细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡的生理作用。BRAF基因属于致癌基因，当其发生致病性突变时，使得ERK持续性激活，从而促进了细胞侵袭和转移，致使正常细胞，转变为癌细胞2。
BRAF突变示意图 BRAF突变与癌症的关联 自2002年来BRAF基因突变首次在黑色素瘤中发现，现在甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃肠间质瘤、胆管癌等多种肿瘤中均有发现。 根据活化的机制不同，BRAF突变体有三种类型，BRAFⅠ类突变(BRAF V600 D/E/K/R/M 突变)，可以强烈激活BRAF激酶活性，组成性活化MARK通路，且不依赖于RAS作为单体发出信号；BRAF Ⅱ 类突变 ( K601、L597、G464 和 G469等），中-强活化激酶活性，作为 RAS 非依赖性二聚体激活下游通路；BRAF Ⅲ 类突变（G466、N581、D594 和 D596等），激酶活性低或缺乏激酶活性，这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感，通过增强其与RAS的结合激活ERK ,并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用。 BRAF基因中最常见的是V600E发生突变，即BRAF基因外显子15的1799位核苷酸T突变为A，其编码的第600个氨基酸残基，从缬氨酸残基（V）变成谷氨酸残基（E），即V600E突变，这种突变占了所有肿瘤BRAF突变病例当中的95%以上。 在全部恶性黑色素瘤患者中有近70%的患者存在BRAF基因突变。在甲状腺癌中，BRAF基因突变仅在恶性程度较高的未分化甲状腺癌及乳头状甲状腺癌中存在，由此在鉴别肿块的良恶性方面，BRAF基因突变检测的价值非常高。在不同类型甲状腺癌中该基因突变的表达情况也存在差异，如典型的乳头状甲状腺癌基因突变表达为35%～70%，而滤泡变异型甲状腺癌的基因突变表达仅为5%～20%。在非小细胞肺癌中3，BRAF已经成为了继EGFR基因、ALK基因和ROS1基因后，又一重要的驱动基因，中国人群中可有约4.4%的患者发生突变，并且这部分患者对于化疗效果较差。在结直肠癌中，主要为BRAF V600E突变，其在转移性结直肠癌中的发生率大概5-10%，通常认为该突变与治疗后病情快速进展相关，是转移性结直肠癌预后较差的标志之一。
BRAF突变类型 BRAF为相关靶点的最新药物进展 靶向抑制BRAF蛋白的药物，根据其作用机制分为2类，一类是广谱的RAF激酶抑制剂，对RAF各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体(VEGFR)等也有抑制。其代表为索拉菲尼(Sorafenib)。这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，对于BRAF的突变体的类型无特殊要求。 第2类是BRAF V600E抑制剂，对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,代表为威罗菲尼、达拉菲尼、康奈菲尼等。目前针对BRAF致病性突变的抑制剂除了上述药物外，还可以针对其下游MEK靶点进行抑制，MEK抑制剂为抑制BRAF下游的MEK蛋白，FDA所批准的MEK抑制剂有曲美替尼4。
BRAF抑制剂作用位点图  结语 MAPK/ERK通路是细胞内重要的信号通路，而BRAF蛋白又是该条通路上的主要蛋白，由于其突变率常常发生在各种肿瘤中，尤其对于甲状腺肿瘤、非小细胞等肿瘤患者来说，成为了常见以及必须检测的突变基因，可见其重要性。针对该突变目前已有多种药物可用，但是更精准的靶向药物还在研发中，定在将来提高BRAF突变的患者生存时间，大大改善预后。  |
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