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上海中医药大学医学技术学院张晓晨 中药地龙( Pheretima)为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretimaaspergillum ( E. Perrier)、威廉环毛蚓Pheretima guillelmi( Michaelsen),通俗环毛蚓Pheretima vulgaris Chen和栉盲环毛蚓 Pheretima pectinifera Michaelsen等的干燥全体。前一种药材习称“广地龙”,后三种药材习称“沪地龙”。味咸,性寒,归肝,肺、肾经。有清热止痉、平肝息风、通经活络、平喘利尿等功效。主治热病发热狂躁,惊痫抽搐﹑肝阳头痛、中风偏瘫、风湿痹痛,肺热喘咳,小便不通等症;现代医学研究认为地龙具有镇静抗惊厥,解热、平喘,抗血栓等生物活性,是中医药治疗高热惊厥.心脑血管疾病、支气管哮喘的代表药物"。为进一步深入研究以及合理运用地龙,现对近年来地龙及其有效成分的药理作用,毒性、临床应用综述如下。 1化学成分 地龙含15种氨基酸,其中亮氨酸和谷氨酸的含量最高;含有丰富的微量元素如铁、锶、硒、镁、锌、铜等;含有硬脂酸、棕榈酸等有机酸;还含有蚯蚓解热碱(lumbrofebrin),蚯蚓素( lumbritin)、蚯蚓毒素( terrestrolubrolysin)、黄嘌呤( xan-thine)腺嘌呤( adenine).次黄嘌呤( hypoxanthine)、胆碱﹒磷脂、胆固醇、黄色素及酶类等成分 ";以大孔吸附树脂( D4020、D3520)分离得纤溶活性成分蚯蚓纤维蛋白溶解酶(一种多组分蛋白酶)。 通俗环毛蚓Pheretima vulgaris ( chen).(沪地龙):提取分离得到一白色结晶,经红外线鉴定为琥珀酸( amber acid );用气相色谱-质谱联用方法,分析鉴定了其中18种脂肪酸，亚油酸﹑花生烯酸和花生四烯酸的含量较高;用氨基酸分析仪鉴定的总游离氨基酸含量为8.629%。 2药理作用 2.1解热地龙中的蛋白质经加热或受酶的作用分解后有解热作用,其作用的成分是蚯蚓解热碱。其中地龙水浸剂的作用较氨基比林、盐酸奎宁温和,与氨基比林同用,解热作用迅速。其解热机理是影响体温调节中枢,使散热增加。 2.2镇静.抗惊殷地龙热水浸液.醇浸液对小鼠及兔均有镇静作用;对戊四唑或咖啡因引起的惊厥及电惊厥均有对抗作用.能使惊厥发生的潜伏期延长,使惊厥发生率和死亡率明显下降;但对i的宁引起的小鼠惊厥无效,因士的宁主要作用于脊髓,故认为地龙抗惊厥的作用部位可能在脊髓以上,抗惊厥作用的成分可能与琥珀酸有关。 2.3抗组胺、平喘动物实验证明,地龙有显著的舒张支气管作用,并能对抗组胺及毛果芸香碱引起的支气管收缩。该药止喘的有效成分是琥珀酸、次黄嘌呤,其中琥珀酸的作用大于次黄嘌呤。 给豚鼠或小鼠灌服不同炮制工艺的广地龙(蛤粉制广地龙,黄酒制广地龙、白酒制广地龙、醋制广地龙.净制广地龙) ,结果显示蛤粉制广地龙平喘化痰止咳作用最强,其次是黄酒制广地龙;HPLC测定发现该两种炮制工艺的广地龙中黄嘌呤,次黄嘌呤的质量浓度也最高。 以卵蛋白腹腔注射致敏加雾化吸入诱导哮喘模型的大鼠腹腔注射地龙注射液2 mL(含0.75 g鲜地龙/ mL),连续8周及12周,可显著缓解哮喘大鼠支气管痉挛,降低气道阻力,改善肺功能。 给BALB/c小鼠0.04 mL g地龙注射液(2 ml/支),连续7d,可显著抑制由鸡卵清蛋白引起的慢性哮喘模型小鼠肺组织平滑肌肌动蛋白-α( a-SMA)和纤维连接蛋白(FN)的阳性表达,下调α-SMA mRNA、 FN mRNA 阳性表达水平,从而抑制哮喘气道重构;同时小鼠炎症细胞总数、嗜酸性粒细胞和血清总IgF水平也显著下降”。 2.4改善血液流变学和抗血栓给家兔静脉注射1 mg/kg、2 mg/ kg地龙冻干粉针.5 min后采血检测发现可显著降低血浆黏度.全血高切低切黏度,2 mg/kg 剂量还能降低红细胞压积.减小血沉方程指数和红细胞刚性指数“;体外实验证明，地龙提取液具有很好的抗凝作用,能使凝血时间凝血酶时间,凝血酶原时间均显著延长,且呈明显量效关系。该药的抗凝机理是对凝血酶-纤维蛋白原反应的直接作用;此外该药还具有促纤溶作用。目前认为地龙液中含有一种高效抗凝和促纤溶物质---蚯蚓纤维蛋白溶解酶,该物质不能被抗凝血酶Ⅲ抗体和鱼精蛋白中和,表明其活性不依赖于抗凝血酶Ⅲ,与肝素及其类似物,水蛭素等抗凝物质不同,它不是糖类和蛋白质,而可能是一种耐热、耐碱的小肽或含双键的化合物。 2.5降压给小鼠灌服20 g/ kg ,40 g/kg 地龙水煎液,连续7d,可显著降低小鼠血清血管紧张素转化酶活性,对小鼠血糖浓度无影响。 单次静脉注射0.2 g/kg地龙耐热蛋白(LHP),能显著降低正常大鼠的血压,起效快,作用强,持续时间短。连续14 d和28d腹腔注射0.4 g/ kg ,0.8 g/ kg LHP能显著降低自发性高血压大鼠(SHR)的血压,且第14d和第28 d比较血压呈逐渐下降趋势;地龙耐热蛋白还可降低高血压大鼠血浆、心肌和肾脏中血管紧张素Ⅱ水平,心肌细胞膜、胞浆以及肾脏局部AT、受体的表达也显著下调;同时还可降低高血压大鼠血浆和肾脏醛固酮水平,升高血浆和肾脏6-酮-前列腺素-Fla(6-Keto-PCF,.)的量(;0. 8 gkg LHP还可显著降低高血压大鼠左室质量指数,减轻心肌细胞肥大、间质增生及细胞器退行性病变的心肌组织状况。 2.6抗组织纤维化和细胞增殖给由CC,花生油所致的实验性肝纤维化大鼠灌服25 mg/kg,50 mg/kg地龙2号提取活性成分(主要成分为蚯蚓纤溶酶和蚯蚓胶原酶),连续8周,血清肝纤维化指标透明质酸(HA)和层黏连蛋白( LN)显著降低,病理学观察显示肝纤维化程度、肝细胞损害均明显减轻;同时能下调肝脏细胞α-SMA、转化生长因子-β( TGF-B,)、尿激酶型纤溶酶原激活物( uPA)、Ⅰ型纤溶酶原激活抑制物( PAI-1)、基质金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1 ) mRNA及蛋白表达水平.抑制肝星状细胞的活化,对抗纤维化形成;上调基质金属蛋白酶-13 (MMP-13) mRNA及蛋白表达水平,促进细胞外基质(ECM)降解。 给由博莱霉素所致肺纤维化小鼠灌服1.45 g/kg地龙水提物,连续28 d,可显著降低模型小鼠肺指数,肺组织胶原纤维羟脯氨酸含量,明显改善肺纤维组织增生状况。 20 ug/mL ,40 ug/mL,80 ug/mL地龙血栓通胶囊(地龙有效成分蚯蚓纤溶蛋白酶)对体外培养人肾小球系膜细胞( HMC)的增殖起显著抑制作用。 以鲜地龙原液外敷兔耳增生性瘢痕模型创面50 d,可加快创面愈合.瘢痕平坦,外形变小,质地变软,颜色变浅接近正常皮肤;镜下观察,成纤维细胞数和胶原纤维数均显著降低。 2.7保护脑细胞神经细胞给大鼠灌服相当于生药1 gkg4 g/kg的地龙水提取液,14d后能显著减轻大脑局灶性脑缺血再灌注损伤所致大脑皮层水肿、充血,改善神经元的形态结构;降低大脑皮层损伤后的caspase-3蛋白表达,降低神经元凋亡。地龙水煎乙醇提取后以 NaOH调pH 至7.2~7.4,微孔滤膜除菌作为地龙提取物试液,在2~10 mg/ mL.范围内体外对培养的SH-SY5Y神经母细胞生长无明显影响,且在2 mg/ mL呈神经细胞保护作用;当达到20 mg/ mL以上时,表现出明显的细胞生长抑制现象;达到100 mg/ mL时,表现出100%抑制。 2.8促进免疫由Sephadex G-25凝胶和DEAE-SephadexA-25阴离子交换剂分离得的3种活性地龙肽T、A、B体外能不同程度地增强小鼠巨噬细胞吞噬功能;地龙肽T、A可显著提高NK细胞活性,并与IL-2有协同作用;地龙肽T、A、B可拮抗地塞米松,环磷酰胺等免疫抑制剂对NK细胞的抑制作用。 2.9 兴奋子宫平滑肌地龙对离体和在体、已孕和未孕动物的子宫平滑肌均有兴奋作用,当剂量增大时,子宫平滑肌呈痉挛性收缩。浓度为0. 05 g 生药/mL,0.25 g 生药/mL,0.75 g 生药/mL的地龙水煎液对未孕大鼠离体子宫平滑肌的兴奋作用表现为增加子宫平滑肌收缩张力,收缩波持续时间及子宫活动力,且具量效关系,此作用可被异搏定完全阻断,地龙对子宫平滑肌的作用可能通过钙通道发挥作用”。 3毒性 广地龙热浸剂,小鼠静注的LD,为38.5 gkg。该制剂0.1 g/kg连续给大鼠灌胃45 d,未见毒性反应;兔灌服地龙B，12 g/ kg 可使肾排泄功能轻度降低,120 min后,酚红排泄量由给药前的60.9%降为43% ,故在临床应用时应注意肾功能变化;又据报道各地地龙的含砷量不同,最高的可达200 ppm,超过世界各国药典的规定。经实验证明,水煎或水煎后醇沉均不能降低地龙的含砷量,而水洗可使地龙的含砷量降低1/2~2/3,提示炮制地龙一定要用水漂净。 地龙降压蛋白给小鼠腹腔注射,LD >20 g/kg。 4临床应用 4.1癫痫对38例复杂部分性发作癫痫患者服用细胞破壁蚕龙胶囊(白僵蚕.地龙、当归等),0.5 粒,母次3.祝,o天3次,4周为1疗程,3个疗程后总有效率86.84% ,脑电图改普总有效率84.21%,显著优于对照组﹔细心样剂科胶囊对42例全身强直-阵挛性癫痫患者米用上述剂量、同样疗程的治疗方法,总有效率85.7%,脑电图忌有双早40.5%,也显著优于对照组。 4.2慢性支气管炎、支气管哮喘给38例慢性喘息型支气管炎急性发作期患者服用自拟含地龙方药(地龙、细辛,杏仁等),随证加减,连续1周,总有效率92.1%；给30例老年支气管哮喘患者服用自拟地龙汤(地龙、麻黄.丹参等)1个月，期间给予常规支持和抗感染治疗，总有双率93.33% 。 给50例支气管哮喘急性发作期患者服用地龙细辛止喘颗粒配合吸入舒利迭治疗,2周后总有效率90%,显著优于对照组。 4.3高血压对31例原发性高血压患者采取单纯服用地龙胶囊(0.25 g√/粒,10粒/天,分2次早晚服用)治疗,打程30 d,治疗后收缩压下降总有效率74.2%,舒张压下降总有效率67.7%。 4.4血栓性疾病、微循环障碍对30例急性脑梗死患者在基础治疗外加用地龙胶囊(单味地龙黄酒炮制制得)口服，每次4g,每天3次,疗程3个月。治疗⒉周后,与对照组比较,患者血浆纤维蛋白原含量开始显著下降,到第8周后维持在一定水平;同时明显降低患者颈动脉内膜-中膜厚度并减少斑块形成。 45例急性脑梗死患者在西医常规治疗基础上给予疏血通注射液(水蛭,地龙)6 mL/d,稀释静滴,疗程14 d,总有效率88.9%,血液流变学指标也显著改善1;55例椎-基底动脉供血不足性眩晕患者给予疏血通注射液(4 mL/天,稀释后静滴)联合西比灵治疗,连续2周,总有效率92.73%,颅内两侧椎动脉及基底动脉平均血流速度显著提高,优于对照组;36例冠心病心绞痛患者在常规治疗基础上加疏血通注射液8 ml天,稀释静滴,共2周,总有效率84.3%,显著优于对照组;将112例不稳定型心绞痛患者随机分为基础用药组和基础用药加用疏血通注射液组(6 mL/次,稀释静滴),10 d后,2组患者血浆--氧化氮(NO)量、一氧化氮合成酶(NOS)活性均显著提高,血浆内皮素(ET)含量明显下降,且对内皮素的影响,疏血通组显著优于基础用药组;血液流变学指标2组均明显改善,疏血通组也显著优于基础治疗组。 38例糖尿病患者在常规治疗基础上静注前列腺素和疏血通注射液6 mL/d,连续15 d,患者下肢动脉阻抗血流图波幅﹑每搏流人容积,每分流入容积等指标均显著改善,总有效率87%。 33例视网膜中央静脉阻塞患者给予疏血通注射液(6mLd,稀释后静滴)联合卵磷脂络合碘治疗,连续2周,视网膜出血状况得以改善,总有效率85.71%。 4.5脂肪肝、肝硬化给60例脂肪肝患者服用复方地龙胶囊(鲜地龙、黄芪、川芎等),2粒/次,3 次/d,连续90 d,根据TC, TG、肝功能恢复情况,以及B超检查脂肪肝的好转情况，总有效率91.7%。 34例慢性乙型肝炎后肝硬化Child-Pugh C级且血浆白蛋白<28 g/L患者在基础治疗症状缓解出院时改服鳖甲地龙河车散(鳖甲、地龙、紫河车),5g/次,2次/天,连续1年。治疗半年后患者血浆白蛋白水平显著升高,甲胎蛋白水平明显降低,且治疗组在治疗3个月后至1年内需住院治疗的比率也明显降低,以上指标均优于对照组;44例Child-Pugh级肝硬化腹水患者给予鳖甲地龙河车散治疗,3个月后血浆白蛋白水平、正常率和凝血酶原活动度>70%的比例显著增加, Pugh分级由B级恢复至A级成功率明显上升,治疗5年内需再住院次数﹑癌变率及病死率显著下降,5年内无腹水且肝功能正常率显著提高,以上指标均优于对照组。4.6肾炎38例慢性肾小球肾炎患者在常规治疗基础上给予疏血通注射液(4~6 mI/d,稀释后静滴)联合黄芪注射液治疗,2周为1个疗程,共2个疗程,疗程间歇3 ~5 d。总有效率86.84% ,患者血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率、尿微球蛋白.24 h尿蛋白定量和1 h尿红细胞计数等肾功能指标均显著改善,且优于对照组。 60例慢性肾衰患者在常规治疗基础上给予疏血通注射液(6 ml/d,稀释后静滴)联合大黄粉治疗,3周为1个疗程，维持治疗2个月。患者症状显著改善,多项肾功能指标得以恢复。 5结语 地龙是平肝熄风药的代表,其活性成分蚯蚓纤溶酶已广泛用于临床治疗多种血栓性疾病,对于预防控制癫痫、慢性支气管炎、支气管哮喘,高血压,组织纤维化等,地龙及其复方也取得了满意的疗效。作为动物性药材,地龙所含蛋白类活性成分的致敏性较低,这为其临床的安全性奠定了基础,当然包括地龙在内的任何动物性中药在使用过程中仍应密切重视其过敏反应。 |
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