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肝胆疾病是炎症性肠病(IBD)的常见肠外表现，不论是克罗恩病(CD)还是溃疡性结肠炎(UC)患者都可能发生。它们包括： (1) 可与IBD共存的免疫介导的疾病，主要是原发性硬化性胆管炎； (2) 其他非免疫介导的疾病，如胆结石疾病； (3) IBD药物治疗所引起的肝损伤； (4) 与乙型和丙型病毒性肝炎相关的风险。  IBD的药物性肝损 IBD大多数治疗药物都有药物性肝损伤(DILI)的报告，并且一些疗法具有显著的肝毒性风险。但总的来说，发生严重不良事件的风险较低。IBD药物引起的DILI可能与过敏性/特异性(非剂量依赖性)或与肝毒素相关的(通常剂量依赖性)。根据EASL指南，排除其他原因所致的肝损伤对于诊断DILI是必要的，并且停药后的恢复是因果关系评估的重要标准。 01 氨基水杨酸类药物 柳氮磺吡啶和美沙拉嗪很少导致肝损伤。 根据英国药品安全委员会的数据，从1991年到1998年，接受美沙拉嗪和柳氮磺吡啶治疗的患者中肝炎的发病率分别为3.1例/百万人和6例/百万人。 法国相关研究提出美沙拉嗪治疗2年期间肝功能检测指标升高的发生率为0.79例/百万人。肝毒性反应几乎均在治疗后2个月内发生。大多数情况下，肝功能指标在停药后恢复正常，柳氮磺吡啶药物有导致肉芽肿性肝炎或暴发性肝炎的零星病例报告。 由于肝毒性风险较低，对氨基水杨酸类药物治疗的患者无需密切监测肝功能。 02 硫唑嘌呤 总的来说，15%-40%硫唑嘌呤（AZA）治疗的患者可能发生不良事件而导致剂量减少或停药。其不良事件分为非剂量依赖性(过敏性/特异性)和剂量依赖性。 前者被认为与免疫介导相关，包括皮疹、发热、关节痛和胰腺炎；后者以骨髓毒性为主要表现。硫唑嘌呤导致的肝毒性可以是剂量依赖性的也可以是独立的。 非剂量依赖性肝毒性通常发生在治疗后3个月内，包括超敏反应和特异反应。肝毒性的类型包括转氨酶水平普遍升高的急性肝细胞性肝病、血清碱性磷酸酶普遍升高的急性胆汁淤积性肝炎或混合型肝病。其他不太常见的类型为肝纤维化、肝窦扩张、静脉闭塞性疾病、窦周和门静脉纤维化以及再生结节性增生。CD、肝脂肪变性和伴随的糖皮质激素治疗是硫嘌呤治疗期间肝损伤的危险因素。 研究表明，大多数硫唑嘌呤诱导的肝损伤病例在剂量减少后完全消失，而仅约3%-4%的病例需要停止治疗。在AZA诱导的DILI的情况下，从AZA转换到6-巯基嘌呤（6-MP）是一种可能的策略，其在71%-87%的情况下能有效解决肝毒性。尽管尚未确定最佳频率，但应在硫唑嘌呤治疗的整个过程中定期进行血液学监测，在治疗的前3个月更频繁。 英国胃肠病学学会(BSG)关于IBD的指南建议在硫唑嘌呤治疗的第2、4、8和12周以及之后每12周监测全血计数和肝功能。 03 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(MTX)的潜在肝毒性是众所周知的。 酒精摄入是MTX诱发肝毒性的主要危险因素，应该严格避免。其他潜在的风险因素是肥胖、糖尿病和慢性病毒性肝炎，补充叶酸有助于减少甲氨蝶呤诱导的肝脏不良事件。 建议定期进行肝功能检查以监测肝毒性，前2个月每2周一次，然后每2-3个月一次，如果转氨酶超过正常上限的两倍，应停止用药。 04 生物制剂 1、抗肿瘤坏死因子-α：已有多种类型的抗肿瘤坏死因子相关不良事件报道，主要为感染性、自身免疫性和肿瘤性。抗肿瘤坏死因子引起的DILI并不常见，相关报告中大多DILI是轻度的，且与英夫利昔单抗有关。目前，美国食品药品监督管理局将英夫利昔单抗归类为DILI最需要关注的药物，将阿达木单抗归类为关注较少的药物，将戈利木单抗和赛妥珠单抗归类为关注不明确的药物。目前的共识建议在特定严重肝病患者选择性使用英夫利昔单抗，并且患者血清转氨酶>正常上限三倍时应停止或避免治疗。 2、抗整合素：迄今为止，仅有维得利珠单抗治疗期间出现肝损伤的零星病例报道。维得利珠单抗被认为几乎没有肝毒性。 3、抗白细胞介素12/23：虽然目前的数据有限，但与乌司奴单抗相关的肝损伤似乎非常罕见。在CD的III期试验中，报告了与安慰剂相似的不良事件发生率，但未提及肝毒性。根据DILI数据库中的临床和研究信息，在乌司奴单抗治疗期间，0.5%-1.4%的患者报告有轻度至中度的血清转氨酶升高。然而，这一事件并不比安慰剂更频繁，并且在不停药的情况下得到解决。 4、托法替尼：关于托法替尼肝毒性作用的数据主要来自类风湿性关节炎，其中约30%的患者出现轻微的丙氨酸转氨酶（ALT）升高，1%-2%的患者ALT>正常上限3倍。关于托法替尼在IBD引起的肝毒性的数据仍然有限，然而在实际研究中，肝损伤的发生率并没有上升。 炎症性肠病相关肝胆表现的主要特征
IBD:炎症性肠病； PSC:原发性硬化性胆管炎； HBsAg:乙肝表面抗原； DILI:药物性肝损伤； NAFLD:非酒精性脂肪肝病； AIH:自身免疫性肝炎。  ▲炎症性肠病患者肝功能异常的诊断思维导图 ALT:丙氨酸转氨酶； AST:天冬氨酸转氨酶； ALP:碱性磷酸酶； CE-CT:对比增强计算机断层扫描； CMV:巨细胞病毒； DILI:药物性肝损伤； EBV:EB病毒； GGT:γ-谷氨酰转肽酶； HAV:甲型肝炎病毒； HBV:乙型肝炎病毒； HCV:丙型肝炎病毒； HDS:草药和膳食补充剂； HEV:戊型肝炎病毒； HIV:人类免疫缺陷病毒； HSV:单纯疱疹病毒； MRCP:磁共振胰胆管成像； MRI:磁共振成像； OTC:非处方药。 文献来源： World J Hepatol 2021 December 27; 13(12): 1828-1849 原文标题： Liver-side of inflammatory bowel diseases: Hepatobiliary and drug induced disorders 翻译团队：译熠生辉 审核：海盐汽水 编辑：百事可乐 END 翻译团队简介 组名：译熠生辉 愿尽绵薄之力为IBD事业添柴加油，愿有更多的力量支持和关注到IBD患者，愿IBD事业熠熠生辉！    组长 胡韫赟 苏州大学附属第二医院 总校审 谭蓓 北京协和医院  ← 陈瑞东 苏州大学附属第二医院 许涵 → 苏州大学附属第二医院   ← 张晨 上海瑞金医院 厉书岩 → 浙江大学医学院附属第二医院   ← 董旭旸 郑州大学第一附属医院 杜树文 → 解放军总医院第七医学中心 |
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