【原】方法学｜Carreira《ACIE》肟分子内烯丙基烷基化对映选择性合成环氮酮的研究

第一作者：Tobias Sandmeier

通讯作者：Erick M. Carreira

通讯单位：Eidgençssische Technische Hochschule Zrich

DOI：10.1002/anie.202100150

引言

分享一个方法学研究成果，该文章发表在《ACIE》期刊

该研究报道了在铱(I)和Brønsted酸的双催化剂控制下，通过羟基肟的N-烯丙基化对映选择性合成5-、6-和7元环亚胺氮氧化物：

1

 简介

氮氧化物是一类具有重要应用价值的化合物，可以用于合成含氮的药物、结构复杂的天然产物、功能性材料以及生物共轭体等。并且，可以作为亲电体、C-H功能化的导向基和1,3-环加成的偶极子等。

Zhang、Kobayashi和Breit等研究团队，通过催化肟和烯烃分子间不对称氢胺化，在制备非环光学活性氮氧化物的研究中取得了许多重要进展。然而，迄今为止，通过催化肟对映选择性合成环亚胺氮氧化物，仅有一例报道。2019年，Zhang报道了使用铜/双膦催化剂催化烯烃的分子内氢胺化。该方法规定使用由 g,d-不饱和芳酮衍生的肟，并只提供五元氮氧化物。芳基肟底物a位存在偕二甲基取代时，反应效果最佳；a位无取代时，也可以顺利反应，产率中等，并且对映选择性有所下降。

            基于团队长期以来对铱催化烯丙基化反应的兴趣，作者希望寻找合适的铱和膦酰亚胺催化体系，实现对映选择性制备环亚胺氮氧化物。与烯烃氢胺化反应相比，仲烯丙基醇用于肟N-功能化存在一些挑战：原料存在四个异构体（烯丙醇为消旋体，肟存在构型异构体）；烯丙醇和肟均可以与铱进行配位，无法预测手性铱催化剂是否有效；肟为两性亲核体，反应可能存在N-烷基化和O-烷基化两种化学选择性。理想的过程是，不同立体构型的肟作为起始物，经过Curtin-Hammet历程生成同样的氮氧化物。

2

探索

含有烯丙醇且E/Z比为1:1的肟1a为模型底物，进行条件探索：

以[Ir(COD)Cl]₂作为催化剂，以路易斯酸Zn(OTf)₂作为添加剂，期望产物2a收率为31%，对映选择性达到97%，回收得到58%的原料（41% ee）；进一步发现更换添加剂为二氯乙酸时，同样可以单一选择性生成期望的氮氧化物2a（45%, 98% ee），令人惊喜的是回收原料也具有优异的手性（47%, 94% ee）。当底物更换为烯丙基碳酸脂时，主产物几乎为O-烷基化的3a，收率71%，对映选择性良好（61% ee）。

3

底物适用性研究

接下来，进行适用性研究：

可以看到，底物上有所醛、硅醚、硅基、杂芳环等官能团，都可以顺利进行，并且以优异对映选择性制备相应的手性氮氧化物；同样以高对映体过量获得回收原料。此外，该反应可以制备5-7元环的氮氧化物，并且均以优秀的对映体过量合成期望环化物。

随后的实验旨在通过铱催化的对映选择性肟N-烯丙基化，接着分子内1,3-偶极环加成制备三环体系。Grigg、Stockman和Coldham等人报道了一系列消旋氮氧化物的串联反应，均可以获得良好的非对应选项，但是催化对映选择性方面仍难以控制。

为此，作者制备了肟1o，使用目前开发的策略，经过中间体2o生成三环4，分离收率43%，对映体过量达到94% ee

接着使用锌还原消除，生成氮杂螺环5，收率91%，通过X-射线单精衍射确证结构。同样的，肟1p底物采用相同的策略，也可以顺利制备三环化合物6（45%， 90% ee）。相同的策略完成了单一对映体三环化合物7的制备

值得注意的是，除了肟1h、1n、1q因为结构上固有的刚性因素，大多数用于生成硝酮的肟是E/Z异构体的混合物，范围从1.5:1到1:1。

为了探究E/Z异构体混合物的这种显著收敛性，作者使用催化、对映选择性条件制备硝酮2e，并在反应进行6小时后进行分离。通过核磁氢谱分析，发现此时体系中起始化合物与产物的的比例为1:1，并且E/Z构型肟的含量为1:1。使用手性高效液相色谱（chiral HPLC）分离肟1e，结果表明对映体过量均高达98% ee。实验表明，E和Z构型肟在反应条件下快速转化，从而使烯丙基醇在Curtin-Hammet体系下实现高下的动力学拆分。

4

应用

为了展示该合成策略的优势，作者尝试将该方法应用于(+)-halichlorine的合成。

根据Clive等人合成halichlorine的路线，Stockman团队完成了消旋体异恶唑9的制备。Carreira等人设计肟13作为制备关键化合物9的适宜前体，采用现在开发的合成方法，先将13转化得到单一对映体的三环14（42%，98% ee，18:1 dr）；随后经过硼氢化-氧化操作将端烯转化为伯醇，收率接近定量；接下来通过连续的Ley氧化、Pinnick氧化以及Steglich酯化等过程，顺利获得酯16，三步总收率达到61%；随后，通过TABF裂解硅氧键，以优秀的收率和优异的对映选择性获得关键中间体醇9；最后参考文献方法，可以形式上完成大环化合物(+)-halichlorine的全合成。

评述

总之，开发了具有高度对映和化学选择性的铱催化烯丙基化肟动力学拆分烯丙基醇。该催化方法为获得具有光学活性的环状氮酮提供了方便的途径。

该方法采用了现成的肟(E/Z)和烯丙基醇(R和S)的混合物。首次记录了对映选择性串联氮酮形成/ 1,3-偶极环加成级联反应，这与复杂分子的不对称合成高度相关，海洋天然产物(+)-halichlorine的高效正式合成证明了这一点。更广泛地说，该方法为在级联反应中结合催化对映选择性过程提供了途径，这些反应提供了具有光学活性的复杂结构。

中懋化工科技有限公司 

http://www./ 

专注于精细化学品和催化剂的研究、开发、生产及销售

可以为广大化学工作者提供多种类型的催化剂、试剂

欢迎来电（13826061623 or 13554974042）详询

‍

化解 chem，一起全合成