ESMO：雷蕾教授解读ELAINE1研究

• 摘要编号：LBA20
• 研究题目：Open-label, randomized study of lasofoxifene (LAS) vs fulvestrant (Fulv) for women with locally advanced/metastatic ER+/HER2- breast cancer (mBC), an estrogen receptor 1 (ESR1) mutation, and disease progression on aromatase (AI) and cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6i) inhibitors
• 公布时间：北京时间2022年9月10日

　　2022年9月9日至13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会在法国巴黎举行。美国梅奥医学中心Matthew Goetz教授公布了ELAINE1研究结果。

研究背景

　　雌激素受体基因ESR1激活突变使雌激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌对内分泌治疗耐药，与肿瘤转移和不良预后相关。二期临床研究ELAINE2已显示拉索昔芬联合阿贝西利治疗难治性且CDK4/6抑制剂进展后ESR1突变晚期乳腺癌有效。ELAINE1是拉索昔芬随机对照氟维司群二线治疗CDK4/6抑制剂进展后ESR1突变晚期乳腺癌的二期临床研究。

研究方法

　　主要入组标准：绝经后局部晚期或远处转移雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂＋芳香化酶抑制剂治疗12个月后进展，循环肿瘤DNA检测≥1个ESR1突变：Y537S、Y537C、D538G、E3800、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q、Y537N，新辅助或辅助阶段仅接受过1个化疗方案。按1∶1的比例随机分入两组：研究组每天口服拉索昔芬5毫克，对照组每4周第1、15、29天肌注氟维司群500毫克，直至疾病进展或毒性反映无法耐受。主要研究终点：无进展生存；次要研究终点包括临床获益率、客观缓解率、不良事件。针对无进展生存预设亚组：内脏转移与否、ESR1基因Y537S突变与否。治疗期间每2个月或者按临床需要进行影像学肿瘤评估。

研究结果

　　基线特征：103例患者接受随机分组及治疗（拉索昔芬组52例，氟维司群组51例）。平均年龄60.8岁（33～84岁）；83%为白人；66%伴有内脏转移；71%（73例）有可测量病灶。

　　主要研究终点：拉索昔芬组与氟维司群组相比，中位无进展生存为6.04个月比4.04个月（95%置信区间：2.82～8.04、2.93～6.04；风险比：0.699，95%置信区间：0.445～1.125，P=0.138），12个月无进展生存率为30.7%比14.1%。

　　次要研究终点：临床获益率和客观缓解率分别为36.5%比21.6%（P=0.12）和13.2%比2.9%（P=0.12）。拉索昔芬组有1例完全缓解（持续60周）和4例部分缓解，而氟维司群组只有1例部分缓解。

　　预设亚组分析：拉索昔芬与氟维司群相比，内脏转移和（或）ESR1基因Y537S突变亚组无进展生存可能获益较大。治疗前后根据循环肿瘤DNA的ESR1突变清除率也支持拉索昔芬可能更有效。

　　最常见不良事件：包括疲劳、恶心、关节痛和潮热，但是大多数为1或2级，未发生血栓事件。

研究结论

　　对于晚期三阴性乳腺癌，奥来克鲁单抗并未提高紫杉醇＋卡铂＋度伐利尤单抗一线治疗的临床获益率。为了更好地理解该研究治疗方案结果的机制转化研究正在进行中。

新见点评

　　拉索昔芬作为第三代非甾体选择性雌激素受体调节，目前主要用于预防和治疗绝经后女性的骨质疏松以及萎缩性阴道炎，最新数据显示拉索昔芬用于预防乳腺癌可能比传统选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂更安全有效^[1]。此次ESMO大会简短口头报道ELAINE1研究（NCT03781063，研究计划起止时间：2019年9月20日～2022年2月）首次对拉索昔芬头对头比较氟维司群二线治疗ESR1突变型乳腺癌进行了“老药新用”的探索。拉索昔芬很可能优于标准二线氟维司群并改善ESR1突变型晚期乳腺癌生存，为内分泌治疗增添新选择。实际上，2022年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会已有该系列研究报告了拉索昔芬联合阿贝西利治疗难治性（多线治疗后）ESR1突变型乳腺癌无进展生存长达13.9个月和客观缓解率高达50%的ELAINE2研究结果（NCT04432454，研究计划起止时间：2020年9月29日～2022年11月）^[2]。两项研究先后就ESR1激活突变激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的两种决策情景：二线治疗和多线治疗后、拉索昔芬单药和CDK4/6抑制剂＋联合对新型选择性雌激素受体调节剂进行了疗效和安全性的探索。临床前研究已显示，该疗效优势可能与拉索昔芬具有持续稳定雌激素受体α结构域的互作有关，而他莫昔芬、芳香化酶抑制剂和氟维司群的疗效都有可能受到ESR1激活突变影响^[3,4]。

　　ELAINE系列研究的临床意义体现在两个层面：

　　一、ESR1突变型晚期乳腺癌内分泌治疗领域的新突破。体外研究表明，ESR1突变不仅能够在芳香化酶抑制剂治疗导致的雌激素剥夺环境下激活雌激素受体α，而且还具有多形态和超形态激活能力，如通过反式激活靶基因组的方式促进肿瘤转移；即使在雌激素环境下，ESR1突变型的反式激活能力也远超过ESR1野生型^[5]。既往研究表明，晚期乳腺癌接受一线芳香化酶抑制剂治疗失败后发生ESR1突变的比例最高，约20%～40%；而芳香化酶抑制剂辅助或新辅助治疗后的突变率分别仅为4%～5%和1.5%～7%^[5]，这一现象暗示晚期乳腺癌ESR1突变大部分可能属于获得性突变。目前发现大多数ESR1突变位于受体结构域的两个氨基酸Y537N/C/S和D538G，这些位点突变造成受体的构型改变影响内分泌药物与受体结合发挥疗效，除了芳香化酶抑制剂，还包括他莫昔芬和氟维司群^[6]。多项研究已证实ESR1突变可能预测芳香化酶抑制剂及CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂耐药，但与氟维司群疗效相关不明显，仅p拉索昔芬maMATCH研究显示ESR1突变型患者在后线阶段接受氟维司群治疗的无进展生存时间较短^[7]。此外，循环游离DNA的ESR1突变能够在影像学证实芳香化酶抑制剂治疗进展前3个月内被检测到，提示ESR1突变丰度可能作为预测和评估内分泌疗效的可靠生物标志物^[8]。与一线内分泌中位无进展生存1～4年相比，二线内分泌单药治疗中位无进展生存仅2～6个月^[9]，ESR1突变对于内分泌耐药的重要影响不言而喻，虽然一直有相关研究以ESR1突变作为克服内分泌耐药的潜在靶点进行新药开发，但是目前针对该型的二线治疗除氟维司外仍然缺乏其他有效的内分泌药物。

　　二、CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的新选择。基于临床前数据和目前两项二期研究结果，拉索昔芬具有独特的药理机制，不同于传统的选择性雌激素受体调节剂，其抗肿瘤疗效几乎不受ESR1突变影响，有望成为CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的新选择。目前美国食品药品监督管理局已同意接受拉索昔芬进入快速审查通道用于治疗ESR1突变型乳腺癌。正如选择性雌激素受体调节剂新研发的领军人物、美国梅奥医学中心Matthew Goetz教授所言，ELAINE1作为先验研究结果进一步支持了ELAINE2研究结论，下一步建议开展拉索昔芬联合阿贝西利的前瞻三期研究进一步验证ELAINE2的研究结论。

　　总之，虽然ELAINE1研究未能从统计学意义证实拉索昔芬的无进展生存获益优于氟维司群（风险比：0.699，95%置信区间：0.445～1.125，P=0.138），但是ELAINE系列研究终点都已显示出一致的数据优势。由于都是二期小样本临床研究，仍然期待后续三期研究支撑拉索昔芬单药和拉索昔芬联合CDK4/6抑制剂都能成为治疗ESR1突变型晚期乳腺癌的新选择，成为晚期乳腺癌内分泌治疗领域的又一惊喜突破。

参考文献

1. Mocellin S, Pilati P, Briarava M, et al. Breast Cancer Chemoprevention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv318.
2. Damodaran S, Plourde PV, Moore HCF, et al. Open-label, phase 2, multicenter study of lasofoxifene (LAS) combined with abemaciclib (Abema) for treating pre- and postmenopausal women with locally advanced or metastatic ER+/HER2- breast cancer and an ESR1 mutation after progression on prior therapies. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):1022
3. Lainé M, Fanning SW, Chang YF, et al. Lasofoxifene as a potential treatment for therapy-resistant ER-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2021;23:54.
4. Martin LA, Ribas R, Simigdala N, et al. Discovery of naturally occurring ESR1 mutations in breast cancer cell lines modelling endocrine resistance. Nat Commun. 2017;8:1865.
5. Brett JO, Spring LM, Bardia A, et al. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2021;23:85.
6. Toy W, Shen Y, Won H, et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet. 2013;45:1439-45.
7. Turner NC, Kingston B, Kilburn LS, et al. Circulating tumour DNA analysis to direct therapy in advanced breast cancer (plasmaMATCH): a multicentre, multicohort, phase 2a, platform trial. Lancet Oncol. 2020;21:1296-308.
8. Fribbens C, Garcia Murillas I, Beaney M, et al. Tracking evolution of aromatase inhibitor resistance with circulating tumour DNA analysis in metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2018;29:145-53.
9. Nagaraj G, Ma CX. Clinical Challenges in the Management of Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Literature Review. Adv Ther. 2021;38:109-36.