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翻译/总结：陈明月 校对：席绍松 摘要 目的 昼夜节律，即机体代谢的周期性振荡，它调节代谢过程，例如激素信号传导、营养吸收和解毒。进餐时间是多种器官昼夜节律的重要表现；违反昼夜节律进食会损害葡萄糖、胃肠道和肌肉代谢。在危重病期间，睡眠/觉醒周期和昼夜节律被严重破坏。营养支持的时机可能有助于保持昼夜节律，从而改善重症监护室(ICU) 后的恢复。本综述总结了入住ICU 期间的昼夜节律干扰因素，并评估了间歇喂养对新陈代谢和昼夜节律的潜在益处。 最新发现 在危重病期间，核心时钟基因的节律性表达会受到干扰，并会持续数周。与连续喂养相比，未观察到间歇性喂养在血糖控制、胃肠道耐受性和肌肉质量方面的益处，喂养方式对生物钟的影响仍未得到检验。 总结 营养、身体活动和/或给药时间与昼夜节律保持一致是重置外周昼夜节律的潜在策略，并可能促进ICU后恢复，但尚未证明有益。 因此，需权衡临床中利弊来选择间歇喂养或连续喂养。 正文： 前言 ICU住院后的长期预后往往很差，高达80% 的患者患有长期并发症，包括睡眠障碍、身体机能障碍，以及认知和心理健康障碍。昼夜节律紊乱与并发症有关，例如免疫系统破坏、谵妄、长期心血管后果、神经退行性疾病、2型糖尿病和死亡率增加。重症患者ICU内昼夜节律的支持，可能有助于改善ICU后的新陈代谢。 进食会影响各种生理功能，包括睡眠/觉醒周期、核心体温、（骨骼肌）胰岛素敏感性、全身代谢健康和精神警觉性。这被称为“计时营养”，即进食与身体的昼夜节律同步。有研究表明，限制饮食时间可以减少2型糖尿病和心血管疾病的风险因素。 在ICU中，连续和间歇喂养是最常见的肠内营养管理策略。连续性喂养时，食物缓慢释放到胃中，可以提高喂养耐受性，降低反胃的风险，降低呼吸道并发症，同时也是方便的。间歇喂养更具生理性，因为它模仿了日常生活中的饮食模式，从而保持了正常的胃肠激素分泌和消化，并给患者提供了更多的灵活性。动物和健康人类中的研究表明，与连续喂养相比，间歇喂养可以改善胰岛素敏感性，增加肌肉蛋白质合成，激活禁食诱导的自噬和酮体生成，并保持昼夜节律。然而，在重症患者中，只有少数研究直接比较了间歇喂养和连续喂养对临床结局的影响，这些都在早期的综述中进行了讨论。本综述旨在提供过去18个月发表的关于营养支持时机对危重患者代谢的影响的研究综述，特别是对ICU入院期间和之后的昼夜节律调整的研究。 昼夜节律的调节 外周组织的多种生理过程，如胃肠功能、肌肉和其他重要器官，都受到昼夜节律的调节。主要的调节器在下丘脑的视交叉上核，主要受光/暗周期的影响。在分子水平上，生物钟是基于蛋白质的转录/翻译反馈环，如CRY、PER、脑和肌肉ARNT样蛋白(BMAL)，以及24小时昼夜活动周期(Circadian Locomotor Output Cycles Kaput ,CLOCK)。然而，营养信号分子直接调节时钟基因：胰岛素-mTOR通路的激活增加了PER蛋白的稳定性和翻译，而禁食激活了AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)通路，降低了CRY和PER的稳定性和转录。通过这种方式，由于饮食不当导致的胰岛素和cAMP的变化将影响周围组织中负责代谢过程的数百个下游“时钟控制”基因，包括胃肠功能、血糖控制和肌肉新陈代谢。 环境，如明/暗、温度变化和身体活动，可以使生物钟与外部环境同步，食物消化是外周时钟最有效的诱导因子。在肠道中，营养摄取、胃运动、胃酸和胃肠激素的产生、营养吸收和肠道微生物群受到昼夜节律的调节。葡萄糖代谢也受到昼夜节律的控制；肝脏生物钟调节葡萄糖的产生，而胰腺生物钟根据一天中的时间调节胰岛素的分泌，而晚上的分泌量要少得多。相反，肌肉时钟通过减少夜间与白天葡萄糖转运体的转运量来调节葡萄糖的摄取。此外，昼夜节律紊乱可通过β细胞功能和外周胰岛素敏感性的损害而严重影响血糖控制。 ICU病房环境对昼夜节律的干扰 危重病患者住院期间体温、血压、心率和睡眠模式等中枢相关指标的昼夜节律严重受影响，且在ICU出院后持续数周。危重疾病的病理生理可能主要导致昼夜节律的紊乱，而非生理性的临床因素，如机械通气、药物和镇静，可能会进一步起作用。此外，危重疾病伴随着疼痛、疲劳、压力和认知功能障碍，如精神错乱等，可能会进一步加剧昼夜节律紊乱。ICU患者暴露在频繁的患者-护理互动、噪音、持续光照，以及经常持续的肠道喂养中，这些都对昼夜节律有干扰，且为潜在可改变因素。 一些研究评估了危重患者时钟基因的节律表达，最近18个月发表的研究总结在表1中。健康对照组相比，核心时钟基因未能节律性表达。然而，这些研究群体不同，仅限于神经科患者且是否合并脓毒症未作区分。昼夜节律的基线是一个混杂因素，因在家里或在病房可能是可变的。此外，留取血液样本的频率对建模分析至关重要，在已发表的研究中，采血的频率为24h内从2h一次到6h一次不等，建议为2小时一次，至少4小时一次，以免削弱分析能力。
危重病患者的昼夜节律紊乱与临床和环境因素之间的关系很不清楚。Maas等人的另2项研究（n=112）将时钟基因的变化与褪黑素水平、明/暗、营养摄入量和体力活动水平联系起来，但未发现时钟基因与疾病严重程度(SOFA评分)、脑病(格拉斯哥昏迷评分)、休息-活动节律性(每日活动和休息模式)和褪黑素水平之间的相关性。白天光照强度低、护理频繁和夜间噪音非常普遍。ICU内，普遍存在白天光照强度低、护理频繁和夜间噪音明显。研究未发现喂养方式和/或体力活动水平与时钟基因表达之间的联系，因此仍不确定光线、噪音、营养和/或体力活动等干扰因素如何影响ICU患者的昼夜节律。 危重病患者的间歇喂养与代谢 危重病患者的最佳喂养方式存在争议。正如上述所回顾的，大多数危重疾病的持续喂养与间歇喂养研究的目的是改善营养摄入目标。到目前为止，相关研究较少，且纳入的患者数小，未能显示出明显的临床益处；相关RCT研究少；间歇喂养对危重病患者的葡萄糖、胃肠道和肌肉代谢的可能影响将在以下讨论。 血糖控制和胃肠功能 已证明，重症患者的间歇喂养可增加血糖变异性，未影响每日血糖水平，但胰岛素需求量减少。间歇喂养可能会增加肠道动力和餐后胃肠激素的释放。未发现间歇喂养对胃肠功能或胃容量方面的影响。 肌肉代谢 相较连续喂养，间歇喂养的血浆氨基酸利用率的增加，更能刺激肌肉蛋白质的合成，因此，间歇喂养可以有效减轻患者的肌肉萎缩。由McNelly等人的研究(n=127)发现，与标准连续饲喂相比，间歇饲喂10天后肌肉横截面积的变化没有差异。这项研究的二次分析表明，与连续喂养的患者相比，间歇喂养患者的尿素-肌酐比率轨迹(作为肌肉萎缩的标志)减弱，这表明间歇喂养可能能减少分解代谢。然而，在这项多中心随机对照试验中，只有63/127名患者(到第10天)获得了初步结果，几个混杂因素，包括间歇喂养组较高的蛋白质和能量摄入量，以及用于评估肌肉质量的方法的不一致，可能解释了观察到的益处。在59名ICU患者的较小患者队列中(仅有摘要可用)，在间歇喂养和连续喂养的7天期间，没有观察到股直肌厚度和横截面积的变化。到目前为止，还没有研究评估间歇喂养和持续喂养对危重患者肌肉蛋白质合成率的影响，还需要进一步研究。 进餐时机和昼夜节律：ICU有预期的效果吗？ 环境因素，如睡眠/清醒阶段、食物摄入量和体力活动，可以重置或调整周围组织的生物钟。动物实验发现，非活动期进食会完全逆转肌肉、脂肪组织和肝脏中核心时钟基因的表达。但，这在人类身上的研究还很少。最近只有两项研究通过重复采集健康人的组织样本，调查了限制进餐时间对生物钟的影响。Lundell等人研究表明限制进餐时间不会改变肌肉中的时钟基因，但观察到包括氨基酸在内的代谢物的昼夜节律发生了变化。Zhao等人在24小时内进行了4次重复的脂肪组织活检，观察到限制进餐时间恢复了12个时钟基因中的3个，并恢复了450个，在基线时无节律性表达的脂肪组织中的时钟基因。另外两项研究报告称，限制进餐时间会在不同的时间点引起时钟基因的变化：在早上8点到下午2点之间限时进食会降低晚上8点的PER1，而在上午8点和晚上8点增加CRY1/2和RORA。在2型糖尿病患者的白细胞中，BMAL1、CRY1、PER2和RORA的幅度也有增加的报道，这些患者在12小时内吃三顿饭，而在15小时内吃六顿饭。 目前尚无研究评估危重病患者营养摄入时间对昼夜节律的影响。然而，一天中进食的时间会影响餐后血糖的反应，而将进餐时间调到一天中的较早时间可以改善健康成年人和超重或肥胖者一天中的葡萄糖耐量。与连续喂养相比，间歇喂养可能会减少葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，这与危重患者相关，因为高达75%的患者表现出应激性高血糖。目前ICU对血糖升高的临床处理方法是持续肠内营养，以及必要的外源性胰岛素使用。然而，强化外源性胰岛素治疗也会带来负面后果，包括低血糖事件、增加胰岛素注射和增加死亡率。此外，持续肠内营养控制血糖水平的证据有限。胰岛素(和IGF-1)最近认为可以体现出昼夜节律，因此，可以作为摄食时间的主要信号，供应给全身的细胞钟。因此，除了优化血糖控制外，间歇喂养可能是保存或重新调整昼夜节律的有效策略。此外，隔夜禁食被认为对新陈代谢有效，因为对健康个体的研究表明，禁食可以激活酮体的生成和自噬。最近的一项研究，初步测试了70名长期危重病人间歇禁食(12小时进食和12小时禁食的交替)的可行性，结果表明，12小时的营养中断可以通过增加血清胆红素和血浆β-羟丁酸、降低胰岛素需求和血清IGF-I来启动禁食的代谢反应。虽然间歇或交替喂养对危重病患者新陈代谢和临床结局的影响有待进一步研究，但包括隔夜禁食的间歇喂养策略可能与维持甚至重置昼夜节律有关。图1概述了ICU患者昼夜节律的其他潜在的可改变的临床和环境干扰因素，包括光、温度、体力活动、噪音、安眠药以及护理和医疗干预。
结论 最近18个月的研究进一步表明，间歇喂养可以增加营养摄入量。与持续喂养相比，在改善血糖控制、胃耐受性和维持肌肉质量方面的益处微乎其微，而且基于低质量的证据。胃肠道、葡萄糖和肌肉代谢的昼夜节律失调的后果突出了不同组织受到影响的程度，健康研究表明，限制时间的进食可以诱导外周时钟基因的变化。时间疗法，即调整进餐时间、体力活动和/或药物，是维持或重置外周昼夜节律的潜在策略；然而，这些策略如何影响ICU患者的昼夜节律尚不清楚。维持昼夜健康的干预性策略可以包括使用眼罩和耳塞，间歇或周期性的白天喂养，在ICU入院期间和之后进行光线和/或褪黑素治疗。然而，间歇喂养对危重患者新陈代谢和临床结局的影响尚不清楚。
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