【原】【有机】David A. Nicewicz课题组：使用吡啶N-氧化物作为HAT试剂实现脂肪族C-H键的官能团化反应

导读：

近日，北卡罗来纳大学教堂山分校David A. Nicewicz课题组使用吖啶盐（acridinium）作为光氧化还原催化剂，吡啶N-氧化物作为氢原子转移（HAT）剂，在可见光辐射下实现了一系列非活化一级、二级和三级C(sp³)-H键的烷基化和杂芳基化反应。其中，该反应涉及通过N-氧化物的单电子氧化生成以氧为中心自由基的关键过程。相关研究成果发表在ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02997）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

在过去的二十年里，可见光介导的光氧化还原催化是实现脂肪族C-H键官能团化的有效策略。典型的方法常采用HAT催化剂，在使用激发的光氧化还原催化剂进行单电子转移（SET）时，通过对C(sp³)-H进行攫取以生成相应的烷基自由基。同时，大多数C-H键官能团化反应主要集中于含有C-H键的底物上。除了生成以卤素和氮为中心的自由基外，以氧为中心的自由基具有高亲电性，如芳基酮、TBADT、醇、苯甲酸盐和磷酸的典型前体，可用于攫取非活化的C(sp³)-H（Figure 1a）。此外，吡啶N-氧化物作为氧中心自由基的有机前体，却较少有相关的研究报道（Figure 1b）。2019年，吴杰课题组首次报道了使用吖啶鎓光氧化还原催化剂通过单电子氧化生成吡啶N-氧自由基。在此，北卡罗来纳大学David A. Nicewicz课题组使用吖啶盐作为光氧化还原催化剂、吡啶N-氧化物作为HAT试剂，在可见光辐射下实现了一系列非活化一级、二级和三级C(sp³)-H键的烷基化和杂芳基化反应。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以环己烷与苄烯丙二腈作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Mes-AcrBF₄作为光氧化还原催化剂，吡啶N-氧化物G作为HAT试剂，乙腈作为溶剂，在456 nm光辐射下于50-60 ℃下反应18 h，可获得相应的产物1，收率为92%。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件（Method A）后，作者对C-H烷基化的底物范围进行了扩展（Chart 1）。另外，在Method B中，使用A作为HAT试剂，MeCN/HFIP作为溶剂，可进一步扩展底物的范围。首先，一系列不同取代的烯烃均可顺利与环己烷反应，获得相应的产物1-10，收率为27-92%。其中，空间位阻导致产物10的收率较低。其次，含有α-杂原子的C-H底物（如醚、醇、酰胺和醛）、无取代的环状烷烃和无环烷烃，均可顺利与苄烯丙二腈反应，获得相应的产物11-17，收率为87-95%。其中，对于同时含有二级和三级C-H键的底物，反应优先选择三级C-H键，如产物17。此外，对于含有EWG的底物，在与苄烯丙二腈反应时，反应具有明显的区域选择性，获得相应的产物18-26，收率为49-91%。同时，对于叔丁基苯和新戊酸底物，可获得较低收率的产物27和28。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对C-H杂芳基化的底物范围进行了扩展（Chart 2）。在反应中，使用A作为HAT试剂，Mes-AcrBF₄作为光氧化还原催化剂，K₂S₂O₈作为终端氧化剂，TFA作为活化剂。研究表明，环己烷、甲苯、N-甲基乙酰胺和苯甲醛均可与异喹啉顺利反应，获得相应的产物29-32，收率为45-69%。同时，喹啉、吡啶和苯并噻唑衍生物也是合适的底物，可与环己烷顺利反应，获得相应的产物33-36，收率为20-81%。

（图片来源：ACS Catal.）

基于前期的相关研究，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 1）。首先，通过光激发生成高度氧化的Mes-Acr^+*后，吡啶N-氧化物经SET生成N-氧自由基。N-氧自由基可通过HAT过程，从C-H底物中攫取一个氢原子生成烷基自由基，其可与缺电子的烯烃进一步反应，生成二级烷基自由基中间体。其中，在弱酸性HFIP存在下，通过质子助溶剂的氢键预活化反应性较低的自由基受体。最后，通过SET过程即可获得目标产物并再生Mes-Acr⁺，从而完成催化循环的过程。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：北卡罗来纳大学David A. Nicewicz课题组使用吖啶盐作为光氧化还原催化剂，吡啶N-氧化物作为HAT试剂，在可见光辐射下实现了一系列非活化一级、二级和三级C(sp³)-H键的烷基化和杂芳基化反应。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性和出色的区域选择性。此外，反应涉及通过N-氧化物的单电子氧化生成以氧为中心自由基的关键过程。

论文信息：

Aliphatic C−H Functionalization Using Pyridine N‑Oxides as H‑Atom Abstraction Agents

Marcel Schlegel, Siran Qian, and David A. Nicewicz*

ACS Catal. 10.1021/acscatal.2c02997