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马炳奇 孟慧娟 董小锋 高学磊 吴雨宁 张伟 李世平 申安 炎症和肿瘤指标预后评分在肝内胆管癌中的预测价值[J].中华肝脏病杂志, 2022, 30(7): 777-783. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20211108-00539. 正文 肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发病率仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝脏恶性肿瘤，在过去的十几年中其发病率仍持续上升［1-2］。如果病情允许，手术治疗是最佳选择［1，3］。但是，ICC术后复发率依然很高，预后较差，5年无瘤生存率为2%～39%，5年总生存率为5%～56%［3-5］。TNM分期仍然是评估ICC患者预后最有效的手段，但术前难以准确判断淋巴结是否存在转移。因此，目前仍需要在术前可以有效判断ICC术后疗效的评价手段。 已发现免疫炎症因子可以作为一些实体肿瘤长期预后的标志物，例如胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌等［6-8］ 。这些免疫炎症因子 ［9-13］ 以外周血中性粒细胞、淋巴细胞、白蛋白、C反应蛋白及肿瘤标志物为基础计算得出，我们总结了这些因子的定义和特点（表1），并发现这些预后指标可以分为2类：一类为以血常规结果为基础通过计算直接获得的炎症指标（直接炎症因子），如中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）；另一类为血常规指标联合白蛋白或者肿瘤标志物等其他临床指标的预测评分（联合炎症因子），如营养预后指标（PNI）和系统炎症评分（SIS）。同时，肿瘤标志物，如糖类抗原（CA）19-9 和癌胚抗原（CEA），在ICC辅助诊断和判断预后方面也起着重要作用［14］。所以，我们纳入并评估了上述3类预后指标在ICC中的预测价值，并提出新的有效的术前预后评分系统对ICC患者进行预后分层。 资料与方法 1. 研 究 对 象 ：本 研 究 选 取 2012 年 1 月 至2017年12月期间于天津医科大学肿瘤医院因ICC行根治性手术治疗的102例患者作为实验组，同时以 2010年 1月至 2018年 6月于潍坊医学院附属医院行ICC根治术的72例患者作为验证组。纳入标准：（1）肿瘤组织病理报告为 ICC；（2）施行根治性切除术，怀疑淋巴结转移时需行淋巴结清扫术。排除标准：（1）混合型肝细胞癌；（2）术前行新辅助化疗、介入或者射频治疗者；（3）姑息性手术切除者。 2.资料收集：回顾性收集了患者的人口统计学及临床病历资料，包括血常规、肿瘤标志物、肝功能等术前检验指标和血管侵犯、组织学分级、TNM分期等肿瘤学指标。同时，根据最新TNM分期系统（8版）进行了肿瘤分期。对患者进行了定期随访，2年内每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次。无瘤生存期为手术日期至发现复发或者末次随访日期的时间段，总生存期为首次诊断至因肿瘤死亡或末次随访之间的时间段。 3.统计学方法：分类变量以总数和频率表示，并通过秩和检验、χ2 检验或者Fisher精确概率法进行比较（ 根据适用条件）。生存分析采用 Kaplan-Meier 曲线及 log-rank 检验进行表述，并通过 Cox 比例风险模型进行单因素及多因素分析，结果以风险比（hazard ratio， HR ）和 95%置信区间（confidence interval， CI ）表示。预后指标的最佳截断值采用最小 P 值法［15］计算确定。以双尾 P 值小于 0.05 认为有统计学意义 。通过 IBM SPSS Statistics 24 软件（芝加哥，美国）进行统计学分析。 结 果 1.一般资料：实验组共纳入了102例符合标准的 ICC 患者，其中，男性 57 例（55.9%），女性 45 例（44.1%），中位发病年龄为58岁。55例（53.9%）患者施行了淋巴结清扫术，故仍有47例患者无法获得准确的 N 分期和 TNM 分期。中位随访时间为25.1个月（4.9～100.0个月），1年的无瘤生存率和总生存率分别为60.0%和85.2%，3年的无瘤生存率和总生存率分别为30.4%和59.4%。 2.预后指标的定义和分类：这些预后指标的英文表述及缩写、定义和最佳截断值见表1。在本研究中，预后临床指标分为3类：第1类为直接炎症因子，包括炎症预后指标（PII）、系统免疫炎症指数（SII）、NLR、LMR和PLR；第2类为肿瘤标志物，包括CA19-9、CEA、CA242和铁蛋白（Fer）；第3类为联合炎症因子，包括PNI、炎症评分（IS）和SIS。  3. 预后指标的生存分析：在直接炎症因子方面，单因素生存分析显示：高PII、高NLR和低LMR是ICC患者无瘤生存期和总生存期的危险因素（ P ≤0.039），而高SII仅是患者术后无瘤生存期的危险因素（ P ＜0.001）。统计结果显示，PII对无瘤生存期（ P =0.001）和总生存期（ P =0.001）的预测价值最为显著（表2）。 在肿瘤标志物方面，升高的 CA19-9、CEA、CA242和Fer均是ICC患者无瘤生存期和总生存期的危险因素（ P ≤0.022）。其中，CA19-9对无瘤生存期（ P ＜0.001）和总生存期（ P =0.002）的预测价值最为显著（表2）。  在联合炎症因子方面，PNI、IS 和 SIS 均是ICC 患者无瘤生存期和总生存期的预测因素（ P ≤0.025）。而 SIS 对无瘤生存期（ P ＜0.001）和总生存期（ P ＜0.001）的预测价值最为显著（表2，图1）。  4.提出炎症和肿瘤指标预后评分：纵观3类预后指标，可以发现PII、NLR和LMR等直接炎症因子在预测患者术后总生存期方面有一定优势，肿瘤标志物在预测术后无瘤生存期方面的效力更为明显。而联合炎症因子结合了所纳入 2 个因子的优势，在判断无瘤生存期和总生存期方面均表现出更为显著的预测价值 ，尤 其 是 SIS，将 LMR 和CA19-9纳入评分标准后，统计学分析显示 P 值均<0.001。基于上述理论和推测，发现PII的预测价值高于LMR。因此，我们提出一个新的ICC的联合预测评分 — —炎症和肿瘤指标预后评分（prognostic inflammatory and tumor score，PITS），它将 PII和CA19-9二个指标纳入评分标准对患者预后进行分层（表1）。 单因素生存分析显示，PITS是影响ICC患者无瘤生存期（ P ＜0.001）和总生存期（ P ＜0.001）的预测因素（表2，图1）。 由于IS和SIS二个联合炎症因子在无瘤生存期和总生存期方面均表现出较高的预测价值（ P ≤0.007），我们将 IS、SIS 和 PITS 纳入多因素分析发现，高级别 PITS是 ICC患者术后无瘤生存期（ HR 2.418，95% CI 1.321～4.427， P =0.004）和总生存期（ HR 2.273， 95% CI 1.113～4.641， P =0.024）的独立危险因素（表3）。  5. PITS与临床病理特征的关系：为了从临床角度有效解释PITS预后价值，我们进一步分析了其与临床病理特征的联系。统计结果显示，与低级别的 PITS ICC 患者相比，高级别 PITS 患者 N 分期（ P =0.031）、M 分期（ P =0.002）和 TNM 分期（ P =0.001）等肿瘤分期更晚、血管侵犯的频率更高（ P =0.020） （表4）。  6. PITS在验证组中的预后价值：验证组共纳入了 72 例 ICC 患者，其中，男性 41 例（56.9%），女性31例（43.1%），中位发病年龄为60岁。中位随访时间为26.3个月，3年的无瘤生存率和总生存率分别为21.9%和55.2%。生存分析显示，高级别PITS是ICC患者根治性切除术后无瘤生存期（ HR 2.212，95% CI 1.505～3.250， P ＜0.001）和总生存期（ HR 2.132，95% CI 1.355～3.354， P =0.001）的危险因素。 讨 论 炎症介质和细胞效应是肿瘤局部环境的重要组成部分。在某些类型的癌症中，炎症微环境在恶性改变发生之前就已经出现。反之，在另一些其他类型的肿瘤中，致癌性的改变诱导了一种促进肿瘤发展的炎性微环境［16］。炎症与肿瘤的发生和发展互为因果，相互促进。而且，许多炎症因子在一些恶性肿瘤中已经证实具有良好的预后价值［6-13］。但是，ICC在肿瘤间及肿瘤内部存在明显异质性［17］。为此，我们对比了前述炎症因子在ICC患者中的预测价值的差异。 在直接炎症因子方面，PII、NLR、LMR均表现出对ICC患者术后无瘤生存期和总生存期的预后价值，其中，PII对无瘤生存期和总生存期的预测价值最为显著。这与之前的报道［11］相一致，PII是ICC及其小胆管亚型患者预后的独立预测因子。 同时，肿瘤标志物是辅助诊断、评估预后和监督复发的常用手段［18］，所以，我们对比了不同肿瘤标志物在 ICC 中 的 预 后 价 值 。CA19-9、CEA、CA242 和 Fer 均是 ICC 患者无瘤生存期和总生存期的预测因素，其中，CA19-9对无瘤生存期和总生存期的预测价值最为显著。这与之前的报道［11，14］相一致，CA19-9是 ICC 中预后价值最高的肿瘤标志物，而 CEA 和 Fer 可以作为辅助诊断和预后的手段。 在联合炎症因子方面，PNI、IS和SIS均是ICC患者无瘤生存期和总生存期的预测因素。而SIS对无瘤生存期和总生存期的预测价值最为显著。总体来说，联合炎症因子结合了所纳入的2个因素的优点，在预测无瘤生存期和总生存期方面的价值高于单一的直接炎症因子或肿瘤标志物。 鉴于 PII和 CA19-9分别在直接炎症因子和肿瘤标志物中表现出的显著预测价值，我们将二者纳入评分标准建立了一个新的预后评分系统 — —PITS。并与其他联合炎症因子 IS和 SIS进行多因素生存分析显示：PITS是ICC患者术后无瘤生存期和总生存期的独立预测因素，其预测价值明显优于IS 和 SIS。从临床角度出发，我们进一步分析了PITS与临床病理特征的联系：高级别的PITS患者肿瘤分期更晚、血管侵犯的频率更高。这表明，PITS可以通过预测肿瘤TNM分期和血管侵犯的发生来对ICC患者的长期预后进行分层。同时，我们还在验证组中进一步确认了PITS在ICC手术患者中的预后价值。 本研究存在一定的局限性。首先，研究所纳入的样本量较少，其中PITS Ⅲ级的患者仅有10例。其次，本研究为回顾性分析，CA125等一些值得关注的指标未进行常规检测，故未被纳入进行分析。但是，我们通过免疫组织化学的方法检测了肿瘤组织中CA125的表达，分析发现CA125对ICC患者术后生存结局的预测价值明显不如 CA19-9（数据未显示）。 综上所述，我们提出了一个高效的针对ICC患者预后评分系统 — —PITS。高级别的PITS患者肿瘤分期更晚、血管侵犯的频率更高，具有更差的术后无瘤生存期和总生存期。推荐使用PITS对ICC患者在术前进行预后分层。 |
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