整合酶抑制剂“换药胖三斤”，胖到这个程度需要注意胰岛素抵抗风险！

以整合酶抑制剂为基础的抗逆转录病毒疗法（ART）已成为HIV感染者的新治疗标准，但不少研究显示整合酶抑制剂与体重增加相关。此外，体重增加可能伴随胰岛素抵抗的风险增加。那么，接受整合酶抑制剂转换治疗的HIV感染者，体重增加到什么程度时需要警惕有胰岛素抵抗的风险？近日，一项发表于《艾滋病》（AIDS）杂志的匹配队列研究探讨了这一问题^[1]。

HIV治疗已经进入整合酶抑制剂（整合酶链转移抑制剂，INSTI）时代，其快速降低病载、高耐药屏、毒副作用少、依从性高等优势，大大提高了患者的生活质量。

然而，体重增加、肥胖是INSTI的常见不良事件^[2-3]。临床上，INSTI引起的肥胖是缓慢、连续的，当体重增加到什么程度时需要引起重视？在一般人群中，BMI增加5%则可能会增加心脏和代谢性疾病风险^[4]，这个界值是否也适用于HIV感染者INSTI转换用药的小伙伴？

另一方面，体重增加意味着全身、腹部和异位脂肪增加，通常与胰岛素抵抗（IR）、葡萄糖稳态紊乱相关，增加2型糖尿病的风险；也有研究（MACS/WIHS）显示HIV感染者发生IR与亚临床心血管疾病和认知障碍相关^[5-6]。INSTI除了可能会像其他抗逆转录病毒疗法（ART）一样影响脂肪细胞功能变化，还与氧化应激和线粒体功能障碍相关^[7]。那么，当HIV感染者INSTI转换治疗时是否也存在一些IR的危险因素？

这项来自意大利Modena艾滋病代谢诊所的大型队列研究，在54826例有体重评估结果的HIV感染者中，将2437例HIV感染者进行配对分析，包括1025例INSTI转换治疗的患者以及1412例非INSTI治疗的患者。通过一个线性混合模型来评价转换INSTI对体重、BMI变化的影响；通过中介分析探讨体重、BMI变化在INSTI转化治疗与IR相关性中发挥的作用。

INSTI转换治疗的体重变化

仅从数据上来看，总体人群中，刚刚开始转换治疗时（T1，基线）两组间的体重、BMI无显著差异，转化治疗后（T2，中位随访为6.7年），INSTI转换治疗组的体重、体重变化（%）、体重增加5%的患者比例、BMI变化（%）、BMI增加＞7%等指标均显著高于非INSTI治疗组（见下表）。

在基线无糖尿病的HIV感染者中，INSTI转换治疗组的体重、BMI也较非INSTI治疗组有显著增加（见下表）。

而在基线有胰岛素抵抗的患者中，INSTI转换治疗组和非INSTI治疗组的体重、BMI基本相似，但INSTI转换治疗组中BMI增加＞7%的患者比例显著增加（18.9% vs 12.3%）（见下表）。

然而，从体重、BMI变化曲线来看，INSTI转换治疗组的体重、BMI增加主要发生在转换治疗的前两年（下图红框）；而2-5年以后，INSTI治疗患者的体重、BMI增加趋向平稳，接近于非INSTI治疗患者。作者表示，“后一个结果是令人鼓舞的，表明INSTI治疗的HIV感染者可能与非INSTI治疗具有相同的体重增加趋势。”

INSTI转换治疗和胰岛素抵抗

有关INSTI治疗与胰岛素抵抗的相关性仍存在争议，有研究显示多替拉韦（DTG）和拉替拉韦（RAL）可以在人类和猿猴脂肪组织中诱导胰岛素抵抗^[7]，但在观察性研究和临床随机试验中并未观察到INSTI对胰岛素抵抗的负面影响。

在这项研究的634例基线没有胰岛素抵抗的患者中，INSTI转换治疗（相较于非INSTI治疗）的胰岛素抵抗风险反而更低（HR 0.70，95%CI：0.51~0.98）。体重变化会增加胰岛素抵抗风险（HR 1.07），但相对缓和。作者解释道，在1年的随访中，体重增加每增加1%，就会使INSTI的总保护作用降低21.1%，这表明5%的体重增加是有临床意义的体重增加。也就是说，在没有代谢异常的情况下，INSTI转换治疗虽然有一定程度的体重增加，但其风险可以抵消而没有增加胰岛素抵抗的发病率，如果体重增加超过5%则需要引起注意。

此外，男性也是胰岛素抵抗的重要危险因素，使用INSTI转换治疗的男性发生胰岛素抵抗的风险显著增加45%（HR 1.45）。

对于基线（既往）存在胰岛素抵抗的患者采用INSTI转换治疗是否会增加糖尿病、心血管疾病（CVD）的风险，仍需要进一步的研究确定。仅从数据来看（表C），基线有胰岛素抵抗的患者接受INSTI转换治疗后的糖尿病、CVD发生率并未显著增加。

参考文献

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[1]Milic J, Renzetti S, Ferrari D, et al. Relationship between weight gain and insulin resistance in people living with HIV switching to integrase strand transfer inhibitors-based regimens. AIDS. 2022;36(12):1643-1653.

[2]Freitas P, Carvalho D, Santos AC, Matos MJ, Madureira AJ, Marques R, et al. Prevalence of obesity and its relationship to clinical lipodystrophy in HIV-infected adults on antiretroviral

therapy. J Endocrinol Invest Italy 2012; 35:964–970.

[3]Nduka CU, Uthman OA, Kimani PK, Stranges S. Body fat changes in people living with HIV on antiretroviral therapy. AIDS Rev 2016; 18:198–211.

[4] Ryan DH, Yockey SR. Weight loss and improvement in comorbidity: differences at 5%, 10%, 15%, and over. Curr Obes Rep 2017; 6:187–194

[5]Brener MI, Post WS, Haberlen SA, Zhang L, Palella FJ Jr, Jacobson LP, et al. Comparison of insulin resistance to coronary atherosclerosis in human immunodeficiency virus infected and uninfected men (from the multicenter AIDS cohort study). Am J Cardiol 2016; 117:993–1000.

[6]Valcour V, Rubin LH, Tien P, Anastos K, Young M, Mack W, et al. Human immunodeficiency virus (HIV) modulates the associations between insulin resistance and cognition in the current combination antiretroviral therapy (cART) era: a study of the Women’s Interagency HIV Study (WIHS). J Neurovirol 2015; 21:415–421.

[7]Gorwood J, Bourgeois C, Pourcher V, Pourcher G, Charlotte F, Mantecon M, et al. The integrase inhibitors dolutegravir and raltegravir exert proadipogenic and profibrotic effects and induce insulin resistance in human/simian adipose tissue and human adipocytes. Clin Infect Dis 2020; 71:e549–e560.

（来源：《感染医线》）